研究背景及目的間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)又稱彌漫性肺實(shí)質(zhì)性肺病(diffuse pulmonary parenchymal lung disease,DPLD),是一組包括200多種疾病在內(nèi)的總稱。近幾年發(fā)現(xiàn),ILD的發(fā)病率越來越高。在呼吸內(nèi)科收治的許多ILD,有相當(dāng)一部分是因風(fēng)濕免疫病引起的。而干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)是其中比較常見的病因之一。SS是一種系統(tǒng)性的、慢性發(fā)生發(fā)展的炎癥綜合征。其特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致外分泌腺的功能紊亂。病因尚不清楚。常見臨床中表現(xiàn)是眼干、口干,但在疾病發(fā)展過程中常常引起其他系統(tǒng)器官受累。如果SS獨(dú)自發(fā)生,則被稱為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren syndrome,pSS);如果繼發(fā)于其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)制性脊柱炎等等),則被稱為繼發(fā)性干燥綜合征(secondary Sjogren syndrome,sSS)。本文主要討論pSS。ILD是pSS最常見的肺部表現(xiàn),高達(dá)60%的患者有ILD的證據(jù),合并ILD的pSS患者有39%的死亡率,并且?guī)缀?0%的死亡直接原因是ILD。ILD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué),然而有很多疑似ILD患者因病情危重、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等不能獲得肺活檢。因此ILD的診斷性生物標(biāo)志物的鑒定將有助于臨床醫(yī)生和患者,特別是在無法獲得肺活檢的情況下。近些年來,應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)記物來診斷、評估ILD是比較熱門的研究領(lǐng)域。人II型肺泡細(xì)胞表面抗原(krebs Von den Lungen-6,KL-6)是一種大分子的糖蛋白,相對分子量接近200 000道爾頓,屬于肺細(xì)胞抗原的第9族,類屬于黏液素MUC1家族,由于其主要由肺部Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞,所以又叫肺泡Ⅱ型細(xì)胞表面抗原-6,在支氣管腺漿液細(xì)胞及呼吸性支氣管上皮細(xì)胞均有產(chǎn)生并分泌。日本國民健康計(jì)劃批準(zhǔn)KL-6作為ILD的診斷標(biāo)記物,并將KL-6寫入藥物性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等ILD疾病的診治指南中。本文主要觀察分析KL-6在pSS患者并發(fā)ILD患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究方法收集2016年2月至2017年12月之間收住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的pSS合并ILD患者36例、單純pSS患者24例,另搜集性別、年齡與之相匹配的健康體檢者24例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)研究方案。pSS診斷標(biāo)準(zhǔn):2017年由ACR和EULAR聯(lián)合發(fā)表于Arthritis Rheumatology診斷pSS新標(biāo)準(zhǔn)~([5]):能夠滿足兩條入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),且評分≥4的患者可診斷為pSS。ILD依據(jù)肺功能檢查、影像學(xué)檢查或肺組織活檢。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往頭、頸、胸部放射治療病史;(2)合并患支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、囊性纖維等肺疾病者;(3)原因不明、或者有明確病因的塵肺等引起的ILD;(4)合并其他風(fēng)濕性疾病;(5)肺部感染(包括陳舊性或者活動性肺結(jié)核病史);(6)肺部腫瘤。ELISA法測定36例pSS合并ILD患者、24例單純pSS患者、24例健康正常人血清中KL-6水平。隨訪研究pSS合并ILD患者。收集入選患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、眼科檢查、口腔科檢查、肺功能等。分析血清KL-6與上述指標(biāo)的相關(guān)性。并監(jiān)測血清KL-6,以觀察其是否有診斷意義,對預(yù)后關(guān)系,是否能夠指導(dǎo)治療等。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行搜集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。兩組正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料均值比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。多組間定量資料比較應(yīng)用單因素方差分析。多組樣本的兩兩比較應(yīng)用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。敏感性及特異性的分析應(yīng)用受試者工作曲線(ROC)。相關(guān)性分析采用Spearman直線相關(guān)性分析。P0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、入選pSS合并ILD患者36例、單純pSS患者24例及24例健康正常人在性別、年齡間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。pSS合并ILD患者和單純pSS患者間病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2、60例患者中,出現(xiàn)眼干癥狀者34例(56.67%),口干癥狀者22例(36.67%),雷諾現(xiàn)象者19例(32.67%),低熱癥狀者20例(33.33%),腮腺腫大者18例(30.00%),關(guān)節(jié)疼痛者5例(8.33%),咳嗽19例(31.67%),胸悶26例(43.33%)。pSS合并ILD組患者和單純pSS組患者的首發(fā)癥狀中口干、眼干、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱、腮腺腫大、關(guān)節(jié)疼痛無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。而咳嗽、胸悶有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3、pSS合并ILD患者血清中CRP濃度明顯高于單純pSS組和健康對照組血清中CRP濃度(P0.05)。正常對照組血清中PCT濃度明顯高于pSS合并ILD組患者和pSS組患者血清中PCT濃度(P0.05)。pSS合并ILD組患者血清中血沉、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板濃度與單純pSS組患者和正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。pSS合并ILD患者ANA抗體陽性率(77.8%),明顯高于單純PSS組患者(37.5%),兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。pSS合并ILD患者抗SSA(Ro)抗體陽性率(69.4%),明顯高于單純PSS組患者(33.3%),兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。pSS合并ILD患者抗SSB抗體陽性率(69.4)%,明顯高于單純PSS組患者(3.3%),兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4、RV、TLC、FEV1、DLCO在未合并ILD的單純pSS的患者較pSS合并ILD組的高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。FEV1/FVC在單純pSS組患者與pSS合并ILD組之間認(rèn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5、臨床上以血清中KL-6≥500U/ml為診斷陽性標(biāo)準(zhǔn)。pSS合并ILD組患者共28人,陽性率77.78%(28/36),高于單純pSS組患者陽性率8.3%(2/24)和正常對照組陽性率14.29%(3/24)。血清KL-6在pSS合并ILD組、單純pSS組、健康正常人組的平均值分別為(815.83±404.48)U/ml、(366.25±147.27)U/ml、(360.46±127.31)U/ml,經(jīng)單因素ANOVA檢驗(yàn),pSS合并ILD組血清KL-6水平明顯高于單純pSS組及健康正常人組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。單純pSS組與健康對照組之間血清KL-6濃度相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。經(jīng)受試者工作特征曲線(ROC曲線)統(tǒng)計(jì)分析得出:血清KL-6診斷pSS合并ILD的陽性臨界值496.5 U/ml,曲線下面積(AUC)為0.843,95%置信區(qū)間(CI)為(0.744~0.943),敏感度為80.6%,特異度為88.9%。6、經(jīng)Spearman相關(guān)分析可以看出pSS合并ILD患者血清KL-6濃度與RV(r=-0.394,P0.05)、TLC(r=-0.672,P0.05)、TLCO(r=-0.581,P0.05)FEV1(r=-0.435,P0.05)、FEF50(r=-0.316,P0.05)、MMEF(r=-0.355,P0.05)、呈負(fù)相關(guān)性。與HRCT纖維化評分呈正相關(guān)性(r=0.51,P0.05)。與FEV1/FVC(r=0.202,P0.05)、FEF75(r=-0.151,P0.05)無明顯相關(guān)性。7、pSS合并ILD患者中血清KL-6升高組和KL-6正常組間ANA抗體(X~2=0.046,P0.05)、抗SSA(Ro)抗體(X~2=0.150,P0.05)、抗SSB抗體(X~2=1.033,P0.05)陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8、隨訪pSS合并ILD患者5~24個(gè)月,其中6例患者死亡,統(tǒng)計(jì)死亡患者與存活患者初診時(shí)測血清KL-6平均值分別為(1256.71±246.47)U/ml,存活組(709.41±362.16)U/ml,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.763,P0.05)。9、追蹤隨訪7例pSS合并ILD患者半年,給予治療后臨床癥狀較前好轉(zhuǎn),復(fù)查胸部HRCT較前有所改善或者無進(jìn)展。治療前后的血清KL-6濃度平均值分別為(638.71±264.59)U/ml、(351.71±164.56)U/ml,對比治療前及治療后血清KL-6,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.180,P0.05)。結(jié)論1、血清KL-6可作為診斷pSS合并ILD的血清學(xué)指標(biāo)。2、血清KL-6的檢測可反映pSS合并ILD患者影像學(xué)(HRCT)以及肺功能損傷的程度。3、血清KL-6的高水平提示pSS合并ILD預(yù)后不良。4、血清KL-6可以評估pSS合并ILD患者臨床治療效果。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R593.2;R563
【部分圖文】：

pSS合并ILD組患者血清KL-6的ROC曲線

懷疑診斷ILD患者進(jìn)行BALF檢查流程

BALF細(xì)胞學(xué)分析在評價(jià)ILD中的臨床應(yīng)用注：aHRCT不是必需的檢查項(xiàng)目，而感染必需排除

【參考文獻(xiàn)】

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1 宋留存;李富建;秦雪青;;CT診斷胸部彌漫性疾病的臨床應(yīng)用意義評析[J];中國CT和MRI雜志;2017年06期

2 馬芹;徐建華;王芬;連莉;陳珊宇;蔡靜;李

本文編號：2809703