【摘要】：糖尿病(diabetes mellitus)是由體內(nèi)胰島素相對或絕對不足,或靶細胞對胰島素敏感性降低,或胰島素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的體內(nèi)碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新公布數(shù)據(jù)顯示,糖尿病已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大疾病。全球糖尿病患者目前已有3.82億人,其中,2型糖尿病(T2DM)患者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。據(jù)估計全世界每分鐘就有6人死于該病,T2DM已成為一個嚴峻的健康問題。然而,至今尚無針對病因的特異性的藥物問世。T2DM的特征是胰島素抵抗和胰島β細胞功能喪失甚至凋亡。肥胖伴隨著慢性低水平的炎癥狀態(tài),是引起T2DM的主要風險因素。目前認為,高血糖,淀粉樣蛋白沉積,氧化應激,炎癥因子IL-1β等的大量釋放是誘發(fā)胰島素抵抗和β細胞凋亡從而導致T2DM的主要機理,而這些機理都與組織炎癥密切相關(guān)。免疫治療已成為T2DM治療領(lǐng)域研究的熱點。在本論文工作中,我們分別從被動免疫治療和主動免疫治療兩個方向入手,一方面探索了人靜脈注射用免疫球蛋白(IVIg)對hIAPP轉(zhuǎn)基因小鼠的治療作用;另一方面,我們設(shè)計并制備了一種特異靶向IL-1β的新型T2DM治療性疫苗A1β,研究了其對于KK-A~y小鼠的治療作用。我們的研究結(jié)果表明,IVIg和A1β疫苗都能夠明顯降低T2DM模型小鼠的血糖水平,改善血糖控制,增強胰島素敏感性,抑制β細胞凋亡,改善胰島功能,降低炎癥水平。進一步對它們的作用機理進行了初探,發(fā)現(xiàn)IVIg是通過降低胰臟組織中IAPP毒性寡聚體的水平,增進β細胞的自噬功能,調(diào)節(jié)NF-κB炎癥信號通路的正�；�,降低IL-1β,TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平等途徑發(fā)揮療效;而A1β疫苗則是從根本上下調(diào)了機體IL-1β的基因表達水平,抑制炎癥因子的產(chǎn)生,糾正了胰島和機體系統(tǒng)炎癥狀態(tài),從而起到保護胰島功能,改善血糖代謝的作用。此外,IVIg和A1β疫苗兩種免疫制劑都具有安全性較高,副作用小的優(yōu)點。我們的研究工作揭示了IVIg和A1β疫苗在T2DM以及其他炎癥相關(guān)的疾病治療方面具有良好的臨床應用前景。
【學位授予單位】：山東農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R587.1
【圖文】：

圖 1 肥胖與遺傳傾向在 T2DM 患者胰島素敏感性方面的相互作用（C. RonalFig. 1 Interaction between obesity and genetic predisposition to T2DM on in.2 β細胞功能異常和凋亡

7圖 3 調(diào)節(jié) T2DM 血糖水平正�；母鞣N潛在藥物靶點。拮抗活性（紅色），激動劑活性（綠色箭g. 3 Various potential targets and points of interference to normalize blood glucoselevels intype II dy/antagonistic activities are depicted as red bars, activating/agonistic activities are depicted as green

15圖 4 IL-1β引發(fā)的炎癥和控制細胞應答(Bagby 1989)。Fig. 4 IL-1β initiates inflammation and controls essential cell responses.

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 王德運;馮淞;;腹腔鏡胃旁路手術(shù)治療肥胖癥伴2型糖尿病32例臨床分析[J];中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè);2013年35期

2 楊景哥;王存川;黃t

本文編號：2772709