【摘要】：肥胖是2型糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一,其對(duì)2型糖尿病的影響不僅取決于脂肪含量,還取決于脂肪分布形式。鑒于遺傳因素對(duì)體脂分布的重要作用,本研究以遺傳角度入手從三個(gè)方面研究了中國(guó)漢族人群體脂肪分布的遺傳特征及導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的遺傳機(jī)制。首先,納入2958名社區(qū)來(lái)源的個(gè)體,系統(tǒng)性探討了全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)報(bào)道的與體脂分布粗略指標(biāo)包括體重指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍和腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)等相關(guān)的遺傳位點(diǎn)與精細(xì)量化指標(biāo)包括腹部皮下脂肪面積(subcutaneous fat area,SFA)、腹內(nèi)脂肪面積(visceral fat area,VFA)以及 VFA/SFA的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)ALDH2 rs671與總?cè)巳篤FA和VFA/SFA 比值相關(guān)(P分別為9.64×10-5和6.54×10-4),此種相關(guān)性由飲灑介導(dǎo),該變異位點(diǎn)與飲灑組VFA和VFA/SFA 比值存在顯著相關(guān)(P分別為1.45×10-4和4.65×10-3),而在非飲酒組中與兩個(gè)指標(biāo)均無(wú)關(guān);發(fā)現(xiàn)LYPLAL1 rs574367與女性SFA相關(guān)(P=0.0015),MC4R rs17782313與女性VFA相關(guān)(P=2.93×10-4)。隨后,入選32個(gè)與東亞人群全身性肥胖指標(biāo)BMI相關(guān)的位點(diǎn)和11個(gè)與WHR相關(guān)的位點(diǎn)構(gòu)建兩種遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(genetic risk score,GRS),即BMI-GRS和WHR-GRS,分別作為兩種脂肪分布的工具變量,采用孟德?tīng)栯S機(jī)化策略,通過(guò)兩階段最小二乘法(two-stage least squares estimator,2SLS)確認(rèn)了全身性肥胖與Stumvoll 1相胰島素分泌指數(shù)存在因果關(guān)聯(lián)(β=0.113,P=0.001)而中心性肥胖與Gutt-ISI胰島素敏感性指標(biāo)具有因果關(guān)聯(lián)(β=-0.139,P=0.013)。最后,以同樣方法在前瞻隊(duì)列人群中(n=6476)論證了中心性肥胖與高血糖風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)聯(lián),理論計(jì)算得出WHR每升高1個(gè)SD高血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高65.7%(95%CI=1.069～2.569,P=0.024);亦驗(yàn)證了全身性肥胖與隨訪時(shí)穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessmentofcellfunction,HOMA-β)(β=0.143,P=0.001)和中心性肥胖與 Gutt-ISI的因果關(guān)聯(lián)(β=-0.379,P=0.022)�？傊�,本研究發(fā)現(xiàn)LYPLAL1、MC4R和ALDH2可能參與了中國(guó)人腹內(nèi)脂肪和皮下脂肪分布的調(diào)控。應(yīng)用孟德?tīng)栯S機(jī)化的方法,發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型體脂分布對(duì)胰島素敏感性和胰島素分泌指標(biāo)的影響有所區(qū)別,全身性肥胖與胰島素分泌存在因果關(guān)聯(lián),中心性肥胖與胰島素抵抗存在因果關(guān)聯(lián),而后者介導(dǎo)了中心性肥胖促進(jìn)高血糖的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1
【圖文】：

Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ａｌｃｏｈｏｌ邋ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ邋ｍｅｄｉａｔｅｄ邋ｔｈｅ邋ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ＡＬＤＨ２邋ｌｏｃｕｓ邋ｏｎ邋ｖｉｓｃｅｒａｌ邋ｆａｔ逡逑ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ逡逑圖Ａ、Ｂ、Ｃ分R%為ｒｓ６７１與腹內(nèi)脂肪（ＶＦＡ）、腹部皮下脂肪（ＳＦＡ）和腹內(nèi)脂肪與皮逡逑下脂肪比值（ＶＦＡ／ＳＦＡ）的箱式圖。ＶＦＡ、ＳＦＡ、ＶＦＡ／ＳＦＡ比值不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)逡逑和上下四分位間距組成的箱式圖來(lái)表示，線條的兩端表示最大值和最小值�？�?cè)巳猴嬀平M逡逑ｒｓ６７１不同基因型與ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相關(guān)性的Ｐ分別為１．４５Ｘ１０－４和４，６５ｘ＿ｌ0－３。男性逡逑飲酒組的ｒｓ６７１基因型與ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相關(guān)性的Ｐ分別為４．２２ｘｌ0＿５和０．００３１。括逡逑號(hào)內(nèi)數(shù)字表示為每個(gè)分組樣本量。．Ｐ是采用加性模型校正年齡、性別和ＢＭＩ計(jì)算而得。逡逑

齡、性別和ＢＭＩ，后，ＷＨＲ和糖代謝性狀存在明Ｍ關(guān)聯(lián)（Ｐ＜0．0５）。逡逑三、ＢＭＩ和ＷＨＲ與糖代謝性狀的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究逡逑１邋ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＷＨＲ－ＧＲＳ模型的構(gòu)建逡逑校正年齡和性別的多元線性０歸模型發(fā)現(xiàn)，加權(quán)ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＢＭＩ存在顯逡逑著正相關(guān)（Ｐ＝０．０３６，ＳＥ＝０．００５，Ｐ＝４．６２ｘｌ０—１３），隨著邋ＢＭＩ－ＧＲＳ邋每增加邋１邋個(gè)風(fēng)逡逑險(xiǎn)等位基因數(shù)目，ＢＭＩ升高約０．０３６邋ＳＤ邋（約為０．１２ｋｇ／ｍ＿２）。此外，它還與ＷＣ、逡逑ＷＨＲ及體脂含漗具有相關(guān)性（Ｐ介于２．５Ｘ１０－１１？１．６１Ｘ１０－５）。與之對(duì)比，模型校正逡逑年齡、性別和ＢＭＩ后，發(fā)現(xiàn)加權(quán)ＷＨＲ－ＧＲＳ和ＷＨＲ存在顯著ＩＥ相關(guān)，隨著ＷＨＲ－逡逑ＧＲＳ每增加１個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)目，ＷＨＲ升高約０．０２９邋ＳＤ邋（ｐ＝０．０２９，邋ＳＥ＝０．００６，逡逑Ｐ＝ｌｘｌ０＿７），而ＷＨＲ－ＧＲＳ與ＢＭＩ、ＷＣ以及體脂含量未見(jiàn)明顯相關(guān)性。ＢＭＩ－ＧＲＳ逡逑和ＷＨＲ－ＧＲＳ的分布直方圖如圖２所示。逡逑Ａ邐Ｂ逡逑

由乎ＳＨＤＳ邋ＩＩ隊(duì)列和ＦＡＤＥ隊(duì)列跨越相＿，的時(shí)間梯度，故統(tǒng)計(jì)分析階段采用逡逑合并數(shù)據(jù)的方式，總稱(chēng)為３年隨訪隊(duì)列（ｎ＝４６８３）。排除７５４名基線有２型糖尿逡逑病的個(gè)體以后，最終３年隨訪隊(duì)列納入３９２９名研究對(duì)象。（見(jiàn)

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1 姜Z腪

本文編號(hào)：2769155