【摘要】：骨質(zhì)疏松是一種全身性骨代謝疾病,其特征表現(xiàn)為骨密度(bone mineral density,BMD)下降,骨微結(jié)構(gòu)退化以及低創(chuàng)傷性骨折風(fēng)險的增加,作為復(fù)雜疾病由多基因、環(huán)境以及它們相互作用共同影響。BMD作為骨質(zhì)疏松風(fēng)險預(yù)測最常用的指標(biāo),是一個高度遺傳的性狀,其遺傳力高達(dá)0.85。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies,GWAS)已經(jīng)鑒定了數(shù)以百計的與人類復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳位點,結(jié)果僅僅解釋了復(fù)雜性狀/疾病遺傳力的小部分。有研究表明肥胖和T2D的發(fā)生發(fā)展與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展存在一定的聯(lián)系,GWAS也證實了它們之間存在共同的遺傳,但這些基因只能解釋極少量的遺傳信息。本研究運用新開發(fā)的遺傳基因多效性統(tǒng)計分析方法—多效條件錯誤發(fā)現(xiàn)率的方法(pleiotropy-informed conditional false discovery rate,cFDR)來分析現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松性狀股骨頸骨密度(femoral neck bone mineral density,FN BMD)和肥胖性狀身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和腰臀比(waist-hip ratio,WHR)以及 T2D 的 GWAS Meta匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù),系統(tǒng)地鑒定骨質(zhì)疏松與肥胖以及與T2D的共享遺傳多效位點及基因。1.骨質(zhì)疏松與肥胖多效分析的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)是來自于骨質(zhì)疏松性狀FN BMD和肥胖性狀BMI和WHR的分析結(jié)果,該數(shù)據(jù)是分析時研究領(lǐng)域中最大的或是最新的GWAS Meta分析結(jié)果。通過條件分層Q-Q圖來估計相互影響的兩個表型/性狀的多效基因富集情況,發(fā)現(xiàn)FN BMD和BMI以及WHR存在多效基因富集現(xiàn)象。運用cFDR方法分析,本研究鑒定到了 39個變異位點與FNBMD相關(guān),159個變異位點與BMI相關(guān),以及20個變異位點與WHR相關(guān)(cFDR0.05)。除此之外,本研究鑒定到了 rs3759579(MARK3)、rs2178950(TRPS1)、rs 1473(PUM1)、rs9825174(XXYLT1)、rs2047937(ZNF423)、rs17277372(DNM3)和 rs335170(PRDM6)7 個骨質(zhì)疏松和肥胖的多效變異位點(conjunction cFDR0.05),并首次發(fā)現(xiàn)這7個位點/基因的多效性,其中4個變異位點與FN BMD和BMI相關(guān),3個變異位點與FN BMD和WHR相關(guān)。基因差異表達(dá)分析表明,PUM1基因在骨質(zhì)疏松相關(guān)細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)和肥胖相關(guān)細(xì)胞(脂肪細(xì)胞)的不同組中存在著差異表達(dá)。骨組織中的WGCNA結(jié)果表明PUM1與已知的骨質(zhì)疏松關(guān)聯(lián)基因的表達(dá)呈正相關(guān)(AKAP11、JAG1和SPTBN1)。ZNF423是骨質(zhì)疏松基因模塊中的一個中心節(jié)點基因(hub基因),和模塊內(nèi)21個已知骨質(zhì)疏松癥關(guān)聯(lián)基因共表達(dá)關(guān)系密切,包括JAG1、EN1和FAM3C等。統(tǒng)計分析表明,PUM1是肥胖和骨質(zhì)疏松重要的新的潛在多效基因。2.骨質(zhì)疏松與T2D多效分析的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)來自于骨質(zhì)疏松性狀FN BMD和T2D的GWAS Meta分析結(jié)果,是分析時最大的或是最新的。通過FNBMD和T2D的條件分層Q-Q圖,發(fā)現(xiàn)這兩個表型之間存在多效基因富集現(xiàn)象。對FN BMD和T2D的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行cFDR分析,發(fā)現(xiàn)27個變異位點與FN BMD顯著相關(guān),61個變異位點與T2D顯著相關(guān)(cFDR0.05)。同時,該分析鑒定到了 4個新的FN BMD和T2D多效變異位點(conjunction cFDR0.05),分別為 rs7068487(PLEKHA1)、rs10885421(TCF7L2)、rs944082(GNG12-AS1(WLS))和 rs2065929(PIFO‖PGCP1)�；虿町惐磉_(dá)分析表明,PLEKHA1的表達(dá)在高低BMD組的血液中單核細(xì)胞以及糖尿病和非糖尿病患者的外周血單個核細(xì)胞中存在顯著差異。WGCNA結(jié)果顯示,PLEKHA1和TCF7L2在骨組織和胰島中與多個骨質(zhì)疏松和T2D關(guān)聯(lián)基因共表達(dá)(如JAG、EN1、CPE等)。雙性狀精細(xì)定位表明rs11200594是PLEKHA1上的一個潛在因果變異位點。功能分析發(fā)現(xiàn),rs11200594在多種組織中作為自身基因的eQTLL位點(如外周血細(xì)胞、脂肪和子宮),并且與這個基因座中的多個功能變異位點處于高度連鎖不平衡,比如其中的rs71486610,具有多種功能(啟動子,DNA酶Ⅰ高敏感區(qū)域(DHS),eQTL和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點)。本研究表明,PLEKHA1是骨質(zhì)疏松和T2D的重要潛在多效基因。通過cFDR的方法整合分析現(xiàn)有的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù),本研究鑒定到了多個與FNBMD、BMI、WHR和T2D相關(guān)的變異位點,以及7個骨質(zhì)疏松和肥胖的多效變異位點和4個FN BMD和T2D多效變異位點,并首次發(fā)現(xiàn)這些位點/基因的多效作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解肥胖、T2D與骨質(zhì)疏松之間的遺傳基礎(chǔ)和共發(fā)病機(jī)制。同時,為進(jìn)一步的生物學(xué)功能實驗以及臨床驗證提供理論依據(jù)以及新的方向和思路。
【圖文】：

圖２－１．主要性狀的條件分層Ｑ－Ｑ圖逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２－１．邋Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ邋Ｑ－Ｑ邋ｐｌｏｔｓ邋ｏｆ邋ｎｏｍｉｎａｌ邋ｖｅｒｓｕｓ邋ｅｍｐｉｒｉｃａｌ邋－ｌｏｇ邋１０邋ｐ－ｖａｌｕｅｓ邋ｉｎ邋ｐｒｉｎｃｉｐａｌ邋ｔｒａｉｔ逡逑ｂｅｌｏｗ邋ｔｈｅ邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ＧＷＡＳ邋ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ邋ｏｆ邋ｐ＜５．0ｘ邋１０＂８邋ａｓ邋ａ邋ｆｕｎｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ逡逑ｗｉｔｈ邋ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ邋ｔｒａｉｔ邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ｐ＜ｌ５邋ｐ＜０．１，，邋ｐ＜０．０１，邋ｐ＜０．００１，邋ｐ＜０．０００１，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋Ａ）邋ＦＮ逡逑ＢＭＤ｜ＢＭＩ邋（ＦＮ邋ＢＭＤ邋ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ邋ｏｎ邋ＢＭＩ），邋Ｂ）邋ＦＮ邋ＢＭＤ｜ＷＨＲ，邋Ｃ）邋ＢＭＩ｜ＦＮ邋ＢＭＤ，邋ａｎｄ邋Ｄ）逡逑

圖２－２．邋ＦＮ邋ＢＭＤ和ＢＭＩ以及ＦＮ?
【學(xué)位授予單位】：湖南師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R580

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本文編號：2707113