【摘要】：罕見(jiàn)病影響了全球一億以上的人口,這些患者中大多數(shù)無(wú)法獲得明確的診斷和有效治療。近年來(lái),隨著生物醫(yī)學(xué)研究的持續(xù)進(jìn)展,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一概念漸漸受到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的關(guān)注。從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看,作為基礎(chǔ)疾病的極端表現(xiàn),罕見(jiàn)病主要是針對(duì)極端少數(shù)病例的研究,屬于典型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的范疇。因此,研究人員對(duì)罕見(jiàn)病的研究越來(lái)越向分子化、個(gè)體化靠攏。然而,在對(duì)罕見(jiàn)病分子機(jī)制的研究過(guò)程中,由于受到病例稀缺、分布較分散以及數(shù)據(jù)共享率與可利用率較低等因素的阻礙,傳統(tǒng)的基于隊(duì)列或基于大量臨床及分子水平樣本的常見(jiàn)疾病分子機(jī)制研究方法并不適用于對(duì)罕見(jiàn)病的研究。為此,本文提出了基于多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)的罕見(jiàn)病分子機(jī)制研究方案。該方案旨在通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)建立標(biāo)準(zhǔn)化罕見(jiàn)病知識(shí)庫(kù),突破當(dāng)前由于數(shù)據(jù)量少及知識(shí)分散等原因造成的罕見(jiàn)病分子機(jī)制研究與臨床診療困難等問(wèn)題,并通過(guò)知識(shí)庫(kù)中的多組學(xué)疾病注釋建立疾病網(wǎng)絡(luò),探索罕見(jiàn)病的分子機(jī)制并預(yù)測(cè)罕見(jiàn)病潛在致病基因,為闡明罕見(jiàn)病的分子機(jī)理及發(fā)現(xiàn)潛在的罕見(jiàn)病治療方法提供新線(xiàn)索。為實(shí)現(xiàn)這一方案,本文整合了包含基因組學(xué)與表型組學(xué)在內(nèi)的罕見(jiàn)病多組學(xué)數(shù)據(jù),并通過(guò)對(duì)MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中近1000萬(wàn)篇文獻(xiàn)的文本挖掘補(bǔ)充了大量罕見(jiàn)病-表型關(guān)聯(lián),構(gòu)建了罕見(jiàn)病多組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化知識(shí)庫(kù)eRAM(http://www.unimd.org/eram/)。接下來(lái),文章分別基于基因組學(xué)、表型組學(xué)數(shù)據(jù)量化了疾病間的關(guān)聯(lián),建立起不同維度的疾病網(wǎng)絡(luò),并詳細(xì)闡述了疾病網(wǎng)絡(luò)對(duì)疾病分子機(jī)制研究、致病基因預(yù)測(cè)以及臨床診斷輔助方面的作用。最后,考慮到基于表型的疾病網(wǎng)絡(luò)對(duì)本身即為表型的復(fù)雜疾病進(jìn)行研究時(shí)的不足,文章基于基因本體量化了疾病表型分子功能間的相似性,建立了基于分子功能的表型網(wǎng)絡(luò),以幫助對(duì)綜合癥等復(fù)雜疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。
【圖文】：

圖 1-1 表型的分類(lèi)1.1.3 受控詞表、本體及其應(yīng)用受控詞表（Controlled Vocabulary，CV）這一概念最早出現(xiàn)在信息檢索領(lǐng)域，它為信息檢索提供了一種組織、展示知識(shí)的方法，這種知識(shí)表示方法最初被應(yīng)用于主題索引方案、主題標(biāo)題展示以及檢索敘詞表中，它優(yōu)化了知識(shí)分類(lèi)和知識(shí)組織系統(tǒng)[21, 22]。與傳統(tǒng)的非受控詞表不同，受控詞表“受控制的”詞匯表式方案要求使用由方案既定的、由設(shè)計(jì)者預(yù)定義的授權(quán)術(shù)語(yǔ)對(duì)所有概念進(jìn)行統(tǒng)一化表示（即詞表概念標(biāo)準(zhǔn)化），，保留每個(gè)詞條的多元化表示方式，并將其注釋給每個(gè)詞表本身。這種表述方式不僅可以滿(mǎn)足不同數(shù)據(jù)源中數(shù)據(jù)統(tǒng)一整合的要求，還為多元異質(zhì)數(shù)據(jù)的共享與自動(dòng)化分析提供了可能。

圖 1-2 本體表示模式示例在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，研究往往會(huì)涉及多個(gè)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)，并且數(shù)據(jù)通常散布在獨(dú)立開(kāi)發(fā)、結(jié)構(gòu)各異的數(shù)據(jù)庫(kù)中。在這種情況下，本體/受控詞表是實(shí)現(xiàn)多源異構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)整合歸類(lèi)、自動(dòng)化分析與共享的基礎(chǔ)。1.1.4 人類(lèi)疾病網(wǎng)絡(luò)及其應(yīng)用如今，隨著生物醫(yī)學(xué)的高速發(fā)展，大量疾病相關(guān)基因被挖掘出來(lái)。然而，人們對(duì)很多復(fù)雜疾病，如糖尿病、癌癥等的致病機(jī)制仍尚不清楚。近幾年興起的網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)通過(guò)研究疾病間的關(guān)系和藥物靶蛋白之間的相互作用為疾病的分子機(jī)制研究提供了新的研究思路，并被證明是一種有效的研究方法[26-29]。從網(wǎng)絡(luò)的角度看，人類(lèi)疾病可被認(rèn)為是由對(duì)高度關(guān)聯(lián)的分子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行擾動(dòng)而引起
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R597

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