【摘要】：研究背景:我國(guó)具有豐富的銀杏葉資源,銀杏樹保有量約占全球銀杏樹資源的90%,是銀杏葉的主產(chǎn)地。中國(guó)也是全球第一大銀杏葉提取物生產(chǎn)國(guó),2017年產(chǎn)量達(dá)到558.4噸,生產(chǎn)規(guī)模也超過(guò)1.9億元,說(shuō)明在我國(guó)銀杏葉制劑的生產(chǎn)規(guī)模逐漸增大。銀杏葉制劑進(jìn)入國(guó)家基本藥品目錄及納入醫(yī)保目錄,說(shuō)明人們對(duì)銀杏葉制劑的需求量逐漸增高。目前銀杏葉制劑廣泛用于冠心病、中風(fēng)、高脂血癥、癡呆等疾病的治療,但其在臨床應(yīng)用中多作為輔助用藥,需要積極探索銀杏葉制劑的具體目標(biāo)人群。因此對(duì)銀杏葉進(jìn)行全背景的文獻(xiàn)計(jì)量,分析銀杏葉制劑在臨床的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀。相關(guān)研究表明銀杏葉提取物具有阻斷血小板活化因子與受體結(jié)合的功能,從而降低血液黏度,降低血脂,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,同時(shí)銀杏葉片在專家共識(shí)作為推薦治療高脂血癥的用藥之一。因此選用銀杏葉制劑治療高脂血癥作為本研究的研究方向。本研究采用meta分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討銀杏葉制劑治療高脂血癥的療效特點(diǎn)及作用機(jī)制,為銀杏葉制劑在臨床應(yīng)用上的高質(zhì)量循證評(píng)價(jià)提供參考和方向。研究一銀杏葉全背景研究的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析研究目的:采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法分析銀杏葉制劑的臨床應(yīng)用及研究現(xiàn)狀。研究方法:計(jì)算機(jī)檢索CNKI、CBM、Wan Fang Data等數(shù)據(jù)庫(kù),以“銀杏葉”為關(guān)鍵詞,搜集銀杏葉的研究文獻(xiàn),檢索時(shí)間均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年6月。按發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)發(fā)表類型、銀杏葉制劑劑型、不良反應(yīng)等對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和分類,分析和評(píng)價(jià)銀杏葉的臨床應(yīng)用及研究現(xiàn)狀。研究結(jié)果:1本研究共納入8932篇有關(guān)銀杏葉的文獻(xiàn),其中3945篇文獻(xiàn)涉及銀杏葉的基礎(chǔ)研究;3837篇文獻(xiàn)涉及銀杏葉的臨床研究;994篇文獻(xiàn)涉及銀杏葉制劑的提取制備等;156篇涉及銀杏葉的分布、種植、培育等。2發(fā)表的文獻(xiàn)按其類型分為4類:期刊文章、學(xué)位論文、會(huì)議論文、報(bào)紙文章等其他類型。有關(guān)銀杏葉研究的年均文獻(xiàn)量由1985年之前的1篇到1985～1998年的42篇,再增至1998～2011年的424篇,最后至2011～2018年的410篇。3 3945篇基礎(chǔ)研究的文獻(xiàn)中:有1004篇文獻(xiàn)涉及細(xì)胞增殖、凋亡的實(shí)驗(yàn)研究;有845篇文獻(xiàn)涉及缺血-再灌注模型的實(shí)驗(yàn)研究;有542篇文獻(xiàn)涉及缺氧模型的實(shí)驗(yàn)研究;有368篇文獻(xiàn)涉及動(dòng)脈粥樣硬化模型的實(shí)驗(yàn)研究;有255篇文獻(xiàn)涉及糖尿病相關(guān)模型的實(shí)驗(yàn)研究;有112篇文獻(xiàn)涉及癡呆模型的實(shí)驗(yàn)研究;余下855篇的文獻(xiàn)由于作用機(jī)制難以進(jìn)行分類則歸為其他。4 3837篇臨床研究按銀杏葉劑型分為注射劑1742篇、片劑1222篇、丸劑288篇、膠囊465篇、沖劑12篇、其他劑型15篇,如酊劑、膏劑等,余93篇文獻(xiàn)則未具體描述劑型。3837篇臨床研究中有1468篇關(guān)于腦血管系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);1346篇關(guān)于心血管系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);394篇關(guān)于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);159篇關(guān)于耳鼻喉科疾病的文獻(xiàn);142篇關(guān)于腎臟系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);103篇關(guān)于肺臟系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);72篇為其他系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn)。5臨床研究的3837篇文獻(xiàn)分布于545種期刊,期刊分布較分散,其中只刊登一篇文獻(xiàn)的期刊有218種,占期刊總數(shù)的40%;刊登12篇以上文獻(xiàn)的期刊有34種,占期刊總數(shù)的6%。其中華東地區(qū)作者的文獻(xiàn)量最多;西北地區(qū)、西南地區(qū)作者的文獻(xiàn)量最少。6本研究共納入描述銀杏葉制劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有43篇,包括綜述10篇。33篇文獻(xiàn)中有30篇文獻(xiàn)的不良反應(yīng)是由于使用銀杏葉注射劑造成的,其余3篇文獻(xiàn)則未詳述具體使用哪種劑型。銀杏葉注射劑不良反應(yīng)主要反映在皮膚及血管損害、全身性損害、中樞及外周神經(jīng)損害、心腦血管損害、消化系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克、心絞痛、肝損害等。銀杏葉制劑與一些藥物存在配伍禁忌,主要是舒血寧注射液與泮托拉唑鈉注射液、前列地爾注射液、燈盞花素注射液、前列腺素E1注射液、鴉膽子油乳注射液、頭孢拉定等抗感染藥存在配伍禁忌;金納多與呋噻米注射液也存在配伍禁忌。研究小結(jié):1銀杏葉的研究文獻(xiàn)數(shù)量呈逐年上升的趨勢(shì),說(shuō)明銀杏葉的研究越來(lái)越受到關(guān)注,且銀杏葉的臨床研究和基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)數(shù)量基本相同,說(shuō)明研究者既重視銀杏葉的臨床應(yīng)用療效,又重視其作用機(jī)制、藥效基礎(chǔ)及藥物成分的研究;2銀杏葉制劑包括多種劑型,在臨床上的常用劑型是注射劑;3銀杏葉制劑在臨床最常用疾病是心腦血管疾病;4銀杏葉注射劑在臨床中的不良反應(yīng)較多,主要不良反應(yīng)是皮膚及血管損害和全身性損害;5銀杏葉制劑中的舒血寧注射液與多種藥物存在配伍禁忌,因此在臨床上要減少或避免與其他注射劑配伍使用。研究二銀杏葉制劑治療高脂血癥的meta分析研究目的:基于meta分析方法評(píng)價(jià)銀杏葉制劑治療高脂血癥的有效性及安全性。研究方法:檢索 PubMed、Embase、Cochrane library、Wangfang Data、CBM、VIP、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù),納入銀杏葉制劑治療高脂血癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行查重、篩選并進(jìn)行資料提取。采用RevMan5.3軟件對(duì)血脂的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行meta分析,并進(jìn)行安全性分析和偏倚分析。研究結(jié)果:1納入文獻(xiàn)情況:納入9篇單獨(dú)使用銀杏葉制劑治療高脂血癥的文獻(xiàn);16篇合并使用銀杏葉制劑治療高脂血癥的文獻(xiàn)。最終納入的文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)。納入的文獻(xiàn)多數(shù)未提及其分配隱藏的方法;漏斗圖提示納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表性偏倚。2單獨(dú)使用銀杏葉制劑的9項(xiàng)研究中共有5項(xiàng)研究的對(duì)照藥為中成藥,分別是血脂康膠囊、絞股藍(lán)總甙膠囊、脂必妥片;有4項(xiàng)研究的對(duì)照藥為西藥,分別是辛伐他汀、煙酸肌醇酯。16項(xiàng)合并使用銀杏葉制劑的研究的對(duì)照藥均為他汀類藥物。以上各項(xiàng)研究的I2均大于50%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。3單獨(dú)使用銀杏葉制劑的臨床療效:3.1改善TC的療效:經(jīng)治療后,在降低TC水平方面,銀杏葉制劑療效高于中成藥組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.77,-0.12),P=0.0070.05];銀杏葉制劑療效不低于西藥組,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[95%CI(-1.48,0.86),P=0.600.05]。3.2改善TG的療效:經(jīng)治療后,在降低TG水平方面,銀杏葉制劑療效不低于中成藥組,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-1.00,0.35),P=0.340.05];銀杏葉制劑效果不低于西藥組,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.34,0.13),P=0.380.05]。3.3改善HDL-C的療效:經(jīng)治療后,在提高HDL-C水平方面,銀杏葉制劑療效高于中成藥組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[95%CI(0.00,0.18),P=0.040.05];銀杏葉制劑療效高于西藥組,兩組比較療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[95%CI(0.03,0.26),P=0.020.05]。3.4改善LDL-C的療效:經(jīng)治療后,在降低LDL-C水平方面,銀杏葉制劑療效不低于中成藥組,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.64,0.26),P=0.410.05];銀杏葉制劑療效不低于西藥組,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.52,2.02),P=0.250.05]。4合并使用銀杏葉制劑的療效:4.1改善TC的療效:經(jīng)治療后,在降低TC水平方面,合并使用銀杏葉制劑組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-1.21,-0.53),P0.00001]。4.2改善TG的療效:經(jīng)治療后,在降低TG水平方面,合并使用銀杏葉制劑組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.61,-0.39),P0.00001]。4.3改善HDL-C的療效:經(jīng)治療后,在升高HDL-C水平方面,合并使用銀杏葉制劑組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(0.23,0.43),P0.00001]。4.4改善LDL-C的療效:經(jīng)治療后,在降低LDL-C水平方面,合并使用銀杏葉制劑組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-1.02,-0.55),P0.00001]。5不同年齡段單獨(dú)使用銀杏葉制劑的亞組分析結(jié)果:根據(jù)年齡分層將9項(xiàng)研究分為三組:分別是Ⅰ.年齡≤50歲;Ⅱ.50歲年齡≤60歲;Ⅲ.60年齡≤70歲,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。在50歲到60歲年齡段,銀杏葉制劑組降低TC水平優(yōu)于對(duì)照組(血脂康膠囊、辛伐他汀片、煙酸肌醇酯、絞股藍(lán)總甙膠囊),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(-0.93,-0.24),P=0.00090.05]。其余兩個(gè)年齡段,銀杏葉制劑組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明銀杏葉制劑組降低TC水平不低于對(duì)照組。在≤50歲年齡段,銀杏葉制劑降低TG水平優(yōu)于對(duì)照組(血脂康膠囊、辛伐他汀片),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(0.03,0.21),P=0.010.05]。其余兩個(gè)年齡段,試驗(yàn)組降低TG水平不低于對(duì)照組,兩組差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6安全性結(jié)果:單獨(dú)使用銀杏葉制劑的9項(xiàng)研究中有3篇未提及不良反應(yīng);3篇未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng);3篇發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療組共出現(xiàn)3例胃腸道反應(yīng);對(duì)照組共出現(xiàn)10例胃腸道反應(yīng),出現(xiàn)2例皮疹。合并使用銀杏葉制劑的16項(xiàng)研究中9篇未提及不良反應(yīng);2篇未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng);5篇發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),其中主要的不良反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高,但經(jīng)停藥后逐漸恢復(fù)正常。研究小結(jié):1納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低且存在偏倚,大多未具體描述其隨機(jī)方法、如何分配隱藏及如何設(shè)計(jì)盲法,說(shuō)明多數(shù)關(guān)于銀杏葉制劑治療高脂血癥的臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)及報(bào)告規(guī)范方面存在缺陷;2在高脂血癥的臨床治療中,銀杏葉制劑存在單獨(dú)應(yīng)用和合并應(yīng)用的情況,最常合并藥物為他汀類藥物;3通過(guò)對(duì)年齡進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)銀杏葉制劑對(duì)≤50歲年齡段患者的TG水平具有明顯的治療作用;對(duì)50歲到60歲年齡段的患者,銀杏葉制劑在降低TC水平方面有顯著作用。銀杏葉制劑合并他汀類藥物治療高脂血癥可提高臨床療效。研究三基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法分析銀杏葉治療高脂血癥的作用靶點(diǎn)及機(jī)制研究目的:運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分析方法,構(gòu)建銀杏葉治療高脂血癥的生物網(wǎng)絡(luò),分析銀杏葉治療高脂血癥的有效靶點(diǎn),探索其治療高脂血癥的作用機(jī)理,為臨床治療提供理論依據(jù)。研究方法:(1)篩選銀杏葉有效成分并對(duì)篩選出的成分進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測(cè)。以O(shè)B30%,DL0.18為條件,在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出銀杏葉的有效活性成分,在Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行活性成分的靶標(biāo)預(yù)測(cè)。(2)通過(guò)UniProt、Therapeutic Target Database、Online Mendelian Inheritance in Man數(shù)據(jù)庫(kù)檢索高脂血癥的疾病靶點(diǎn)。(3)利用Cytoscape軟件構(gòu)建銀杏葉有效活性成分治療高脂血癥的作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖,并通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)作用靶點(diǎn)進(jìn)行GOOntology(GO注釋)和KEGG通路分析。研究結(jié)果:1銀杏葉有效成分及靶點(diǎn):在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出26個(gè)銀杏葉的有效活性成分,基于Swiss Target Prediction平臺(tái)預(yù)測(cè)出26個(gè)活性成分的390個(gè)潛在靶點(diǎn)。2構(gòu)建高脂血癥疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖:通過(guò)String在線軟件、Cytoscape軟件構(gòu)建高脂血癥疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。3銀杏葉治療高脂血癥的靶點(diǎn)分析:將銀杏葉有效成分的靶點(diǎn)與高脂血癥的靶點(diǎn)相互映射,得到銀杏葉有效成分治療高脂血癥的18個(gè)靶點(diǎn)。通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)18個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行GO注釋和KEGG通路分析,生物學(xué)過(guò)程分析中排名前10的有RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過(guò)程、調(diào)節(jié)膽固醇體內(nèi)平衡、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、對(duì)藥物的反應(yīng)、肽基-蘇氨酸磷酸化、晝夜節(jié)律、對(duì)低密度脂蛋白顆粒的反應(yīng);細(xì)胞組分分析中前10的有核、膜、核質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)、質(zhì)膜、受體復(fù)合物、高爾基體、微管相關(guān)復(fù)合物、紡錘體微管、ER到高爾基體運(yùn)輸囊泡膜;分子功能分析中排名前10的有蛋白質(zhì)結(jié)合、酶結(jié)合、染色質(zhì)結(jié)合、極低密度脂蛋白顆粒受體活性、低密度脂蛋白受體活性、載脂蛋白結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子活性,配體激活的序列特異性DNA結(jié)合、核心啟動(dòng)子序列特異性DNA結(jié)合、類固醇激素受體活性、糖蛋白結(jié)合;KEGG通路分析排名靠前的有雌激素信號(hào)通路、催乳素信號(hào)通路、GnRH信號(hào)通路、胰島素抵抗、弓形體病、丙型肝炎、MAPK信號(hào)通路、Ⅱ型糖尿病、卵巢類固醇生成。研究小結(jié):本研究從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方面闡述銀杏葉通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝過(guò)程、調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇平衡、降低低密度脂蛋白等生物過(guò)程發(fā)揮治療高脂血癥的作用,;銀杏葉主要通過(guò)作用 MAPT、ESR1、ABCC3、ESR2、LDLR、LRP8、VLDLR 等靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用,作用靶點(diǎn)主要富集于雌激素信號(hào)通路、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病等通路,為臨床使用銀杏葉制劑治療高脂血癥的有效性提供理論基礎(chǔ)。結(jié)論:1文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究結(jié)果提示銀杏葉制劑在臨床上的常用劑型為注射劑、常用疾病為心腦血管疾病、發(fā)生不良反應(yīng)的劑型主要為銀杏葉注射劑、常見不良反應(yīng)為皮膚及血管損害;2基于本研究的meta分析結(jié)果顯示銀杏葉制劑與他汀類藥物合用能提高其治療高脂血癥的療效,且單獨(dú)使用銀杏葉制劑對(duì)≤50歲年齡段患者的TG水平具有明顯的治療作用,對(duì)50歲到60歲年齡段患者的TC水平具有明顯的治療作用;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果提示銀杏葉主要通過(guò)MAPT、ESR1、ABCC3、ESR2、LDLR、LRP8、VLDLR等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇平衡、調(diào)節(jié)雌激素水平、降低低密度脂蛋白、甘油三酯、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,糾正血脂異常。
【圖文】：

圖２銀杏葉相關(guān)研究發(fā)文量的時(shí)間分布逡逑

圖４文獻(xiàn)發(fā)表類型統(tǒng)計(jì)逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R589.2

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6 程心e，

本文編號(hào)：2595063