【摘要】：肝細胞核因子1α(HNF1α)不僅是調節(jié)葡萄糖代謝的重要轉錄因子,還參與肝、胰等多個器官中蛋白質合成、物質代謝、增殖分化相關基因的表達調控。HNF1α突變或表達異常引發(fā)包括青少年糖尿病3型(maturity onset diabetes of young 3,MODY3)在內的多種代謝疾病。Ser249是HNF1α重要的功能位點,該位點受ATM蛋白激酶直接磷酸化修飾,并可能是ATM蛋白激酶影響葡萄糖代謝的效應靶點,也可能是共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia,AT)患者糖代謝異常的致病靶點。為進一步研究Ser249磷酸化在體內的功能,本文構建人源野生型HNF1α轉基因小鼠(WT小鼠)和HNF1αS249A轉基因小鼠(S249A小鼠),對其基礎代謝水平和葡萄糖代謝能力進行檢測。相較于對照小鼠,S249A小鼠的多項基礎代謝指標異常,WT小鼠未顯示差異;但當小鼠接受刺激后,無論是注射葡萄糖,還是丙酮酸或胰島素,相較于各自的對照小鼠,WT小鼠都表現(xiàn)出更強的反應性,而S249A小鼠的糖異生反應和胰島素敏感性均未顯示出差異。實時定量PCR結果表明,WT小鼠肝的多個糖代謝基因表達上調,但S249A小鼠肝中糖代謝基因上調幅度明顯小于WT小鼠。本研究提示,HNF1αSer249突變導致小鼠糖代謝異常,可能與磷酸化修飾失調進而影響其轉錄活性有關。
[Abstract]:Hepatic nuclear factor-1 偽 (HNF1 偽) is not only an important transcription factor regulating glucose metabolism, but also involved in protein synthesis and substance metabolism in many organs, such as liver and pancreas. Regulation of expression of genes related to Proliferation and differentiation. Mutation or abnormal expression of HNF1 偽 causes many metabolic diseases, including juvenile diabetes mellitus type 3 (maturity onset diabetes of young 3 / MODY3. Ser249 is an important functional site of HNF1 偽, which is directly modified by ATM protein kinase phosphorylation. It may also be an effective target for ATM protein kinase to affect glucose metabolism, and may also be a pathogenic target for abnormal glucose metabolism in patients with ataxia capillary dilatation (ataxia telangiectasia,AT). In order to further study the function of Ser249 phosphorylation in vivo, human wild-type HNF1 偽 transgenic mice (WT mice) and HNF1 偽 S249A transgenic mice (S249A mice) were constructed. There was no significant difference in several basic metabolic indexes in WT mice compared with control mice, but when the mice were stimulated, either glucose, pyruvate or insulin were injected. Compared with control mice, WT mice showed stronger reactivity, while S249A mice showed no difference in glucose heterogenetic reaction and insulin sensitivity. The results of real-time quantitative PCR showed that the expression of many glucose metabolism genes was up-regulated in liver of WT mice, but the up-regulation of glucose metabolism genes in liver of S249A mice was significantly lower than that of WT mice. This study suggests that the mutation of HNF1 偽 Ser249 may lead to abnormal glucose metabolism in mice, which may be related to the disorder of phosphorylation modification and its transcriptional activity.
【作者單位】： 軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所生化與分子生物學研究室;河北農業(yè)大學;
【基金】：國家自然科學基金(No.31271267)資助~~
【分類號】：R587.1

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本文編號：2200089