本文選題：骨質(zhì)疏松 + 骨缺損　； 參考：《上海交通大學》2015年博士論文

【摘要】：由雌激素缺乏導致的骨質(zhì)疏松癥是威脅絕經(jīng)后婦女的身體健康主要因素之一。骨質(zhì)疏松性脆性骨折引起的大塊骨缺損的修復一直是骨科難點。隨著對于雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松發(fā)病機理研究的深入,目前認為低氧誘導因子信號通路(Hypoxia Inducible Factor-α,HIF-α)的失調(diào)在該類型的骨質(zhì)疏松的發(fā)病中起著重要的作用;同時調(diào)控HIF-α信號通路對于骨折愈合、骨缺損修復亦有顯著的促進作用。二甲基乙二酰甘氨酸(Dimethyloxalylglycine/DMOG)、去鐵胺(Desferrioxamine/DFO)是在常氧條件下激活HIF-α信號通路的一類化合物,被稱為“低氧模擬化合物”。因此低氧模擬化合物可能對雌激素缺乏骨質(zhì)疏松防治及骨質(zhì)疏松骨缺損修復具有潛在作用。目的闡明低氧模擬化合物對雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松的防治作用及對于骨質(zhì)疏松性骨缺損修復的促進作用。方法1.在體外研究低氧模擬化合物DMOG對小鼠間充質(zhì)干細胞C3H10T1/2的成骨分化的影響,并闡明其中可能的機理。2.利用切除卵巢的方法建立骨質(zhì)疏松模型,通過腹腔注射DMOG干預小鼠。通過Micro-CT、生物力學、組織形態(tài)學、Real-PCR、Westernblot、Elisa等方法評價DMOG干預后小鼠骨密度、骨結(jié)構(gòu)、骨強度、骨代謝的變化,同時闡明HIF-α、Wnt/β-catenin信號通路變化。3.建立骨質(zhì)疏松大鼠股骨遠端骨缺損模型,將負載有DFO的poly(Lactic-co-glycolic acid)/PLGA支架材料植入大鼠體內(nèi)。利用Micro-CT、骨組織形態(tài)學、免疫組化等方法評價DFO對骨質(zhì)疏松性骨缺損修復的作用。結(jié)果1.DMOG能激活對小鼠間充質(zhì)干細胞C3H10T1/2上的HIF-α信號通路,促進成血管因子VEGF分泌;同時DMOG能促進C3H10T1/2成骨分化過程中堿性磷酸酶表達、鈣鹽沉積,提高Runx-2、Osterix、β-catenin等成骨基因表達,激活Wnt/β-catenin信號通路。2.DMOG干預組小鼠的骨密度、骨量、骨強度、血管含量,骨骼中HIF-1α、VEGF、β-catenin的蛋白表達要高于卵巢切除組;同時骨形成速率增加,而骨吸收沒有顯著性變化。3.2W時植入含有DFO的PLGA大鼠骨缺損處血管量、骨量要明顯多于對照組,4W時該組大鼠骨缺損愈合的骨量要明顯多于對照組。結(jié)論1.DMOG能激活HIF-α通路,促進間充質(zhì)干細胞成骨分化。2.DMOG能部分阻止卵巢切除小鼠骨質(zhì)疏松形成,機理在于促進血管及促進骨形成。3.含有DFO的PLGA能有效促進骨質(zhì)疏松大鼠骨缺損的愈合。
[Abstract]:Osteoporosis due to estrogen deficiency is one of the major threats to postmenopausal women's health. The repair of large bone defect caused by osteoporotic brittle fracture is always difficult in orthopedic department. With the further study of the pathogenesis of estrogen deficiency osteoporosis, it is believed that the disturbance of hypoxia InduFactor- 偽 HIF- 偽 plays an important role in the pathogenesis of this type of osteoporosis. Regulation of HIF- 偽 signaling pathway also promotes fracture healing and bone defect repair. Dimethyloxalyl glycine / DMOG, Desferrioxamine / DFO, is a kind of compound that activates HIF- 偽 signaling pathway under normoxic conditions, which is called "analogue compound of hypoxia". Hypoxia mimics may have potential effects on the prevention and treatment of estrogen deficiency and the repair of osteoporosis bone defect. Objective to elucidate the preventive and therapeutic effects of hypoxic mimic compounds on estrogen deficiency osteoporosis and promote the repair of osteoporosis bone defect. Method 1. The effects of hypoxia mimic compound DMOG on the osteogenic differentiation of mouse mesenchymal stem cells C3H10T1 / 2 were studied in vitro, and the possible mechanism was elucidated. Osteoporosis model was established by ovariectomized method. The changes of bone mineral density, bone structure, bone strength and bone metabolism were evaluated by Micro-CTT, biomechanics, histomorphology Real-time PCR and Western blot Elisa, and the changes of HIF- 偽 Wnt- / 尾 -catenin signaling pathway were elucidated at the same time. The bone defect model of distal femur was established in osteoporosis rats. The poly (Lactic-co-glycolic acid) / PLGA scaffold material loaded with DFO was implanted into rats. Micro-CTS, bone histomorphology and immunohistochemistry were used to evaluate the effect of DFO on the repair of osteoporotic bone defect. Results 1. DMOGs could activate the HIF- 偽 signaling pathway on C3H10T1 / 2 of mouse mesenchymal stem cells and promote the secretion of vascular factor VEGF, at the same time, DMOGs could promote the expression of alkaline phosphatase, calcium deposition, and increase the expression of Osterix, 尾 -catenin and other osteogenic genes during the osteogenic differentiation of C3H10T1 / 2. Activation of Wnt- 尾 -catenin signaling pathway. 2. Bone density, bone mass, bone strength, blood vessel content, protein expression of HIF-1 偽 -VEGFand 尾 -catenin in bone of mice in DMOG-treated group were higher than those in ovariectomized group, and the rate of bone formation was increased. However, there was no significant change in bone resorption at 3.2W when PLGA rats were implanted with DFO, the amount of blood vessels in the bone defect was significantly higher than that in the control group (4W), and the bone mass of the PLGA rats with DFO was significantly higher than that of the control group (P < 0.05). Conclusion 1. DMOGs can activate HIF- 偽 pathway and promote osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. 2. DMOG can partially prevent the formation of osteoporosis in ovariectomized mice. The mechanism is to promote blood vessels and bone formation. PLGA containing DFO can effectively promote bone defect healing in osteoporosis rats.
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R580;R683

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本文編號：2086520