本文關鍵詞：ALDH2在1型糖尿病誘導的心肌損傷中的保護作用及新機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第四軍醫(yī)大學》 2014年

ALDH2在1型糖尿病誘導的心肌損傷中的保護作用及新機制

郭鈺麗  

【摘要】：研究背景 糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其并發(fā)癥可引起全身多系統(tǒng)損害且預后極差，對社會和經(jīng)濟帶來沉重的負擔。流行病學資料表明，糖尿病是心血管疾病的等危癥。如何減輕1型糖尿病對心肌造成的損害，降低患者病死率，提高其生活質(zhì)量是目前亟待解決的重要問題。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是存在于線粒體內(nèi)的一種重要的醛類氧化酶，能夠催化乙醇代謝產(chǎn)物乙醛氧化為乙酸，并且氧化分解乙醛衍生物4-壬烯醛（4-HNE）為無毒性的相應酸，減輕醛類氧化酶對細胞造成的損傷。最新研究表明，ALDH2除對醛類的解毒作用外，對多種應激因素導致的心肌損傷均具有保護作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）存在于真核生物中，是ALDH2重要的下游分子，參與細胞能量代謝、自噬等多種生物學活動。研究表明，ALDH2通過AMPK信號通路對缺血再灌注導致的心肌損傷發(fā)揮保護作用；ALDH2選擇性激動劑Alda-1通過激活AMPK信號通路有效改善酒精引起的心肌損傷。然而，ALDH2在1型糖尿病誘導的心肌損傷中的作用及機制目前尚不清楚。最新研究發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導的1型糖尿病小鼠模型中觀察到自噬標志蛋白表達水平下降，提示自噬下調(diào)很可能是高糖導致心肌損傷的重要原因機制，但是目前尚無研究表明ALDH2對高糖導致的心肌細胞自噬水平的影響。 因此，我們擬對如下問題進行研究：①ALDH2在1型糖尿病誘導的心肌損傷中的作用；②ALDH2的這種作用是否通過AMPK信號通路調(diào)節(jié)自噬來實現(xiàn)的，為防治糖尿病心肌損傷提供新的策略和治療靶點。 研究目的 通過在體和細胞水平觀察ALDH2對1型糖尿病誘導的心肌功能及細胞存活、凋亡、線粒體膜電位及細胞內(nèi)自噬水平的影響，探討ALDH2是否通過激活AMPK信號通路調(diào)節(jié)自噬保護1型糖尿病誘導的心肌損傷，進一步明確自噬在ALDH2心肌保護作用中的地位，闡明ALDH2在1型糖尿病心肌損傷中的保護作用機制，為其作為有效的心肌保護靶點提供理論依據(jù)。 研究方法 采用腹腔注射STZ的方法誘導1型糖尿病模型，檢測心肌收縮舒張功能、心肌內(nèi)Ca2+瞬變、組織學染色檢測心肌橫截面積，通過western blot檢測心肌組織中自噬標志蛋白及其上游相關蛋白表達水平。以30mmol/L葡萄糖誘導培養(yǎng)H9C2心肌細胞48h，經(jīng)ALDH2選擇性激動劑Alda-1（20μM）、自噬抑制劑3-MA（10mM）、自噬激活劑Rapamycin（Rapa，100nM）及AMPK抑制劑Compound C（CC，10mM）干預后，用MTT法檢測細胞存活率，TUNEL試劑盒檢測細胞凋亡及JC-1檢測試劑盒檢測細胞線粒體膜電位，western blot檢測P62、Atg7、LC3B自噬標志蛋白及自噬上游重要調(diào)控蛋白ULK1、AMPK和FoxO3a表達及磷酸化水平。 研究結果 （1）ALDH2過表達小鼠可部分抵消FVB-STZ組小鼠心肌細胞收縮、舒張功能異常；糖尿病小鼠心肌細胞內(nèi)Ca2+蓄積及清除能力下降均被ALDH2過表達部分恢復；組織學染色表明，STZ誘導糖尿病小鼠心肌肥厚，ALDH2過表達小鼠心肌肥厚程度顯著減輕；糖尿病導致小鼠心肌組織中P62和叉頭轉(zhuǎn)錄因子3a（Forkhead box O3a，F(xiàn)oxO3a）磷酸化表達增加，Atg7、LC3B和AMPK磷酸化表達顯著降低，而ALDH2過表達可部分逆轉(zhuǎn)上述蛋白的表達變化（P0.05）。 （2）與對照組相比，高濃度葡萄糖培養(yǎng)H9C2心肌細胞后，細胞存活率、線粒體膜電位顯著降低，凋亡數(shù)量明顯升高，P62表達和FoxO3a磷酸化水平明顯上調(diào)，Atg7、LC3B表達和AMPK、ULK1磷酸化水平顯著降低（P0.05）； （3）ALDH2選擇性激動劑Alda-1顯著提高高糖誘導的H9C2心肌細胞存活率，改善線粒體功能，降低細胞凋亡率，降低高糖導致的P62和p-FoxO3a蛋白表達的升高，增加Atg7、LC3B蛋白表達和AMPK、ULK1蛋白磷酸化（P0.05）； （4）自噬抑制劑3-MA部分抵消Alda-1對細胞的保護作用，而自噬激活劑Rapa對高糖導致的H9C2心肌細胞損傷具有保護作用（P0.05)；為明確高糖抑制細胞自噬的分子機制，采用AMPK抑制劑CC干預H9C2心肌細胞，提示：CC部分抵消Alda-1對高糖導致的心肌細胞損傷的保護作用，且下調(diào)自噬相關蛋白的表達（P0.05）。 結論 ALDH2對1型糖尿病誘導的心肌損傷具有保護作用，這種保護作用是通過激活AMPK信號通路，，上調(diào)細胞自噬水平實現(xiàn)的。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R587.2
【目錄】：

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本文編號：175380