本文關(guān)鍵詞：基于臨床共病現(xiàn)象分析潛在的分子機(jī)理

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【摘要】：隨著電子病歷在臨床疾病中的應(yīng)用,大量基于這些電子病歷的研究發(fā)現(xiàn)疾病存在廣泛的共病現(xiàn)象,而且這種共病現(xiàn)象對(duì)于疾病遺傳基礎(chǔ)研究、致病機(jī)理分析以及疾病的預(yù)防與治療具有極其重要的作用。但是,目前基于疾病共病現(xiàn)象從分子層面去研究疾病的共致病機(jī)理的研究是極少數(shù)的,而利用這種珍貴的臨床共病數(shù)據(jù)去預(yù)測(cè)疾病的新的致病基因的研究幾乎沒(méi)有。因此,本文首先通過(guò)文獻(xiàn)閱讀以及文本挖掘的方法收集了約36,695對(duì)疾病共病對(duì)(5,542種疾病,1,023種罕見(jiàn)疾病)。接下來(lái),我們整合了與疾病相關(guān)的多層次分子水平數(shù)據(jù),包括OMIM、 GWAS、GAD、藥物靶點(diǎn)、蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)復(fù)合物、生物通路和基因本體注釋等信息,并進(jìn)行了仔細(xì)地人工矯正�；谏鲜鏊脭�(shù)據(jù),本文利用疾病之間共享的基因、共享的生物通路、基因所編碼的蛋白質(zhì)之間的相互作用以及基因的共表達(dá)這四個(gè)方面證實(shí)了“在臨床上共同出現(xiàn)的疾病具有潛在的共同分子機(jī)制”這一假設(shè)。以此假設(shè)為基礎(chǔ),結(jié)合疾病共病數(shù)據(jù)和疾病與基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù),建立了大型疾病共病的網(wǎng)絡(luò),同時(shí)基于全局最優(yōu)的原則,利用模擬退火算法挖掘出了新的致病基因。隨后結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、生物通路和基因表達(dá)譜等多層次的數(shù)據(jù)對(duì)挖掘的候選致病基因進(jìn)行了進(jìn)一步地篩選。同時(shí),本文開(kāi)發(fā)了一種基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和生物通路分析的方法來(lái)研究?jī)煞N異質(zhì)疾病之間潛在的共致病分子機(jī)理,以及對(duì)產(chǎn)生共病現(xiàn)象起關(guān)鍵性作用的多效性基因的挖掘。以罕見(jiàn)疾病(二尖瓣脫垂綜合征)和常見(jiàn)疾病(多囊卵巢綜合征)為例,說(shuō)明本方法可以成功地搭建疾病所富集的生物通路之間的關(guān)聯(lián),同時(shí)找到一些聯(lián)結(jié)共致病機(jī)理的關(guān)鍵因子。除此之外,本文還構(gòu)建了一個(gè)網(wǎng)頁(yè)服務(wù)器hDIG(網(wǎng)站地址：http://202.127.22.38/dadb)。通過(guò)富集分析,建立了疾病與生物通路,基因功能注釋以及蛋白質(zhì)復(fù)合物的關(guān)聯(lián),再結(jié)合收集的疾病的臨床與分子層面信息,提供給用戶最為全面的疾病相關(guān)信息。更重要的是,hDIG提供了關(guān)于疾病共病現(xiàn)象分析疾病分子機(jī)理的功能端口,用戶可進(jìn)行在線分析,并得到包括通路相互作用圖,蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)圖展示在內(nèi)的可視化分析結(jié)果。整合了藥物靶點(diǎn)信息的蛋白質(zhì)相互作用重構(gòu)網(wǎng)絡(luò),將為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)以及老藥新用提供了新的啟發(fā),特別是針對(duì)那些尚未找到有效的藥物的罕見(jiàn)疾病。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R597

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