本文關鍵詞：中國漢族人群KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質代謝紊亂的關聯(lián)研究

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【摘要】：背景肥胖和脂質代謝紊亂的迅速高發(fā)已經嚴重威脅人類健康,引起全球范圍的關注,肥胖和脂質代謝紊亂是2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征和癌癥等疾病的重要危險因素。在我國,隨著生活水平的提高以及生活習慣的改變,人群中肥胖和脂質代謝紊亂的發(fā)生比例也越來越高,肥胖和脂質代謝紊亂不僅影響生活質量、身體健康,甚至會危及生命,又因為其與高血壓、2型糖尿病、缺血性心腦血管疾病等慢性病的發(fā)病緊密相關,由此引發(fā)的問題日益受到廣泛關注,肥胖和脂質代謝紊亂己成為我國公共衛(wèi)生的防治重點。鈣庫操縱性鈣內流是非興奮細胞鈣內流的主要機制,參與調控著許多生理和病理過程,KSR2 (Kinase Suppressor of Ras 2)蛋白與鈣庫操縱性鈣內流直接相關,KSR2蛋白在胞質鈣濃度的上升中發(fā)揮著重要作用。KSR2蛋白也可作為激酶組份參與信號通路,增強胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信號通路對于鈣信號的級聯(lián)激活效應,與此同時,KSR2蛋白連接并且調節(jié)著重要的能量感受器絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路,該信號通路又與ERK信號通路相互干擾制約。研究表明.KSR2蛋白可調節(jié)ERK信號通路,影響脂肪生成。動物實驗表明,敲除KSR2基因的小鼠比野生型對照小鼠更容易發(fā)生肥胖和葡萄糖耐受,由此推斷KSR2基因在糖代謝和脂質代謝中起重要作用。研究發(fā)現,KSR2通過AMP(adenosine monophosphate)依賴的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)信號通路調節(jié)細胞葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化磷酸化。有研究進一步分析發(fā)現,靶向敲除KSR2基因的小鼠,更容易出現攝食過量和肥胖,證實了KSR2在能量代謝穩(wěn)態(tài)中所起的不可或缺的作用。近年發(fā)現12號染色體長臂2區(qū)4帶(12q24)可能是高血壓、2型糖尿病和血脂異常的易感區(qū)域,全基因組掃描顯示,KSR2基因位于人類染色體12q24.22-q24.23,提示KSR2可能與高血壓、2型糖尿病和血脂異常的發(fā)生密切相關。KSR2基因在能量攝取、能量代謝、胰島素敏感性方面發(fā)揮著重要作用,其變異可能會導致肥胖及脂質代謝紊亂的發(fā)生,KSR2基因的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotidee Polymorphisms, SNPs)可能與肥胖及脂質代謝紊亂相關,最近,對歐洲科爾丘拉島成年居民的全基因組關聯(lián)研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)表明KSR2附近的rs1044502和KSR2的rs4767631與血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平有關,另外有全基因組關聯(lián)研究發(fā)現KSR2的rs7964157與降低非洲人群脂質代謝綜合征發(fā)生有關,迄今為止,在亞洲人群中關于KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質代謝紊亂的關聯(lián)研究尚未報道過。目的以KSR2基因作為研究的候選基因,探討在中國漢族人群中KSR2基因多態(tài)性與肥胖和脂質代謝紊亂之間的關聯(lián),從遺傳學角度探討KSR2基因多態(tài)性在中國漢族人群肥胖及脂質代謝紊亂中的重要作用,同時進行性別分層研究,探討肥胖和脂質代謝紊亂的性別差異性。材料和方法所有的研究對象都是從南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院常規(guī)健康體檢者中隨機挑選,共有1722例,包括男性694例,女性1028例,由于部分樣品分型失敗,最終rs7955803分型樣品1676例,包括男性671例,女性1005例,rs10774926分型樣品1703例,包括男性683例,女性1020例。臨床計量資料的分析項目主要包括體質指數、腰圍、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇；臨床計數資料(病例-對照)的分析項目包括超重、肥胖、中心性肥胖、高甘油三酯血癥、臨界高膽固醇血癥和高膽固醇血癥。脂質代謝紊亂的診斷標準為美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次會議指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ, NCEP-ATP Ⅲ)。KSR2基因各位點的序列及單核苷酸多態(tài)性的相關信息由美國國立生物技術信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)和國際人類基因組單體型圖計劃數據庫(HapMap Project Database)獲得。經過Haploview軟件(版本4.2,Broad Institute, Cambridge, MA, USA)連鎖不平衡(Linkage Disequilibrium, LD)分析,最終選擇KSR2基因中的兩個單核苷酸多態(tài)性位點進行肥胖及脂質代謝紊亂的關聯(lián)研究,分別為：1).rs7955803(CT),位于KSR2基因的編碼區(qū),產生同義突變(synonymous codon); 2). rs10774926 (AG),位于KSR2基因的3'端非編碼區(qū)域(3'untranslated region,3'UTR)。利用經典的聚合酶鏈反應限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)進行基因分型,隨機抽取總樣本量的5%進行直接測序用以評價分型結果的準確性。協(xié)方差分析用于分析各基因型與臨床計量資料之間的關聯(lián),做整體未分層分析時將年齡及性別視為協(xié)變量校正,按照性別分層研究時將年齡視為協(xié)變量校正；利用Lo西stic回歸模型分析基因多態(tài)性與臨床計數資料(病例-對照研究)的關聯(lián)研究,做整體未分層分析時將年齡及性別視為協(xié)變量校正,按照性別的分層研究時將年齡視為協(xié)變量校正。上述數據應用SPSS (Statistic Package for Social Science)(版本20.0)統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。R語言統(tǒng)計軟件(版本3.0.1)的haplo. stats (Statistical Analysis of Haplotypes)數據包用于統(tǒng)計分析單體型的頻率及其與肥胖及脂質代謝紊亂之間的風險關聯(lián)。結果KSR2基因多態(tài)性與超重、中心型肥胖和脂質代謝紊亂之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義：(1).rs7955803與高密度脂蛋白膽固醇及腰圍之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義分型成功1676個研究對象,其中男性為671例,女性為1005例。在顯性效應模型中,rs7955803與高密度脂蛋白膽固醇及腰圍之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義(各自P值為P=0.028；P=0.016),T等位基因攜帶者(CT基因型和TT基因型)與野生型CC基因型相比,其腰圍水平較低且高密度脂蛋白膽固醇水平較高。(2).rs7955803與女性中心性肥胖的風險關聯(lián)有統(tǒng)計學意義在顯性效應模型中,rs7955803與女性腰圍之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義(P=0.024),T等位基因攜帶者與野生型CC基因型相比,其平均腰圍水平減少1.05厘米,但是這個多態(tài)性位點與男性腰圍以及空腹血糖、甘油三酯和膽固醇等其他臨床計量資料之間無關聯(lián)(P值均大于0.05)。在女性腰圍正常的人群中,rs7955803的各基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡(P大于0.05),進一步進行病例-對照分析發(fā)現T等位基因攜帶者發(fā)生中心性肥胖的風險低于CC基因型,T等位基因攜帶者發(fā)生中心性肥胖的風險僅為CC基因型的一半(OR=0.50,95%CI：0.28-0.91,P=0.023)。(3).rs10774926與女性空腹血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義分型成功1703個研究對象,其中男性為683例,女性為1020例。rs10774926與女性空腹血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇之間的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義(各自P值為P=0.028；P=0.019；P=0.028),其中GG基因型的空腹血糖值高于A等位基因攜帶者(AG基因型和AA基因型),AA基因型的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平分別高于AG基因型和GG基因型。在顯性模型中,男性G等位基因攜帶者(AG基因型和GG基因型)的總膽固醇水平高于AA基因型(P=0.049),然而在女性中G等位基因攜帶者的總膽固醇水平低于AA基因型(P=0.006),同時發(fā)現女性G等位基因攜帶者的低密度脂蛋白膽固醇水平低于AA基因型(P=0.009)。(4).rs10774926與男性超重及高甘油三酯血癥的風險關聯(lián)有統(tǒng)計學意義在男性體重和血脂正常人群中,rs10774926的各基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡(P均大于0.05),進一步進行病例-對照研究,顯性模型分析發(fā)現男性G等位基因攜帶者比A等位基因攜帶者更容易發(fā)生超重及高甘油三酯血癥(OR= 1.37,95%CI:0.99-1.89,P=0.049；OR=1.52,95%CI:1.14-2.02,P=0.003).與男性AA基因型相比較,男性GG基因型發(fā)生超重及高甘油三酯血癥風險更高(OR =4.41,95%CI:1.26-15.37,P=0.020；OR=2.29,95%CI:1.03-5.11,P=0.043).(5).-7955803和rs10774926構成的單體型與男性高甘油三酯血癥的風險關聯(lián)具有統(tǒng)計學意義男性人群中,單體型CG比單體型CA發(fā)生高甘油三酯血癥的風險更高(OR=1.52,95%CI：1.11-2.09,P=0.004)。結論在中國漢族人群中,KSR2基因多態(tài)性與超重、肥胖和脂質代謝紊亂的風險關聯(lián)具有統(tǒng)計學意義,同時通過性別分層研究發(fā)現KSR2基因多態(tài)性存在性別差異。我們的研究首次在亞洲人群中報道KSR2基因多態(tài)性與超重、肥胖和脂質代謝紊亂之間的相關性,加深對KSR2基因參與能量代謝調控機制的認識,為預測肥胖和代謝紊亂風險及采取有效的干預策略提供基礎數據及理論依據。
【關鍵詞】：KSR2 肥胖 脂質代謝紊亂 易感性 單核苷酸多態(tài)
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R589.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-14
• 前言14-20
• 一、肥胖和脂質代謝紊亂的流行現狀14-15
• 二、肥胖和脂質代謝紊亂的遺傳基礎及基因關聯(lián)研究15-17
• 三、KSR2基因的生物學功能17-18
• 四、KSR2基因與能量代謝18
• 五、KSR2的基因多態(tài)性研究18-20
• 材料與方法20-30
• 一、實驗材料20-21
• 二、研究對象21-22
• 三、DNA提取22
• 四、單核苷酸多態(tài)性和基因型分析22-27
• 五、統(tǒng)計學分析27-30
• 結果30-59
• 一、基因型分析30-33
• 二、研究對象的一般資料33-34
• 三、KSR2基因多態(tài)性與肥胖及脂質代謝紊亂之間的關聯(lián)研究34-59
• 討論59-67
• 全文小結67-69
• 參考文獻69-76
• 碩士期間主要成果76-77
• 致謝77-78

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