本文關(guān)鍵詞：PPARγ抑制CKD血管鈣化的作用和機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性腎臟病(CKD)在我國及全球的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,其中大部分患者最終將發(fā)展為終末期腎病(ESRD)并接受腎臟替代治療。與普通人群相比,CKD患者心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的發(fā)生率和死亡率顯著增加,而快速進展的血管鈣化是此類患者CVD的重要特征和致死性心血管事件的病理基礎(chǔ),是CVD發(fā)病率和死亡率的獨立影響因子。因此,如何阻遏CKD患者血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展具有極其重要的臨床意義。正常的鈣化僅發(fā)生于骨骼和牙齒,除此之外任何地方的鈣化均屬于異常鈣化。血管鈣化的主要特征就是鈣磷酸鹽在血管組織的病理性沉積。血管鈣化可發(fā)生于血管壁的內(nèi)膜和中膜,而CKD的血管鈣化常見于血管中膜。血管中膜是由平滑肌細胞構(gòu)成的一個結(jié)締組織框架,血管平滑肌細胞(VSMCs)向成骨細胞分化是中膜鈣化的主要原因。既往認為CKD血管鈣化主要發(fā)生于ESRD及透析階段,但新進研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化最早可發(fā)生于CKD2期,而到CKD中、晚期,特別是尿毒癥患者嚴重的礦物質(zhì)代謝紊亂,高磷血癥,鈣、磷乘積異常則成為VSMCs向成骨細胞分化的特征性誘因。許多臨床研究亦證實,高磷是CKD患者CVD和全因死亡的獨立危險因素。在高磷環(huán)境中,VSMCs中鈉依賴的磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白Pit表達上調(diào)并促進細胞磷內(nèi)流增加,隨后激活成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子——核心結(jié)合因子α1(Runx2/Cbfa1)及其下游的成骨程序,最終導(dǎo)致VSMCs向成骨細胞分化和鈣化。雖然預(yù)防和治療高磷血癥是防治CKD血管鈣化的關(guān)鍵,但是,即使通過限制膳食中的磷和使用非鈣劑磷結(jié)合劑,CKD患者特別是透析患者仍然難以規(guī)避高磷血癥對血管鈣化和CVD的影響。所以,探討高磷環(huán)境中VSMCs向成骨細胞分化的機制和防治措施是抑制CKD血管鈣化的重要突破口。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是過氧化物酶體增殖物激活受體的一種亞型,主要在脂肪組織表達,可參與調(diào)控胰島素敏感性、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、促進脂肪細胞分化和脂肪生成,是噻唑烷二酮類胰島素增敏藥物的作用靶點。新近研究表明,PPARγ與細胞鈣磷代謝及血管鈣化有著密切的關(guān)系,并對心血管系統(tǒng)有著重要的保護作用,且其保護作用不通過調(diào)節(jié)血糖而實現(xiàn)。有研究在自發(fā)性高血壓大鼠中發(fā)現(xiàn),其VSMCs的PPARγ表達下調(diào),同時VSMCs表型標志物包括收縮蛋白、α-SMA和SM22α表達降低;而PPARγ激動劑卻可以恢復(fù)VSMCs表性標志物的表達,抑制自發(fā)性高血壓大鼠動脈重塑,這說明PPARγ是維持VSMCs表型的重要轉(zhuǎn)錄因子。最近,Woldt等在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠基礎(chǔ)上制備了PPARγ血管平滑肌細胞定點基因敲除小鼠,給予高脂飲食后發(fā)現(xiàn)該定點基因小鼠血管的粥樣斑塊中出現(xiàn)了軟骨樣細胞聚積,而對照組小鼠動脈中幾乎看不到上述表現(xiàn)。上述這些研究提示PPARγ可以穩(wěn)定VSMCs表型,拮抗血管鈣化。但PPARγ是否在CKD血管鈣化中扮演重要角色,其參與血管鈣化的機制又是什么?目前國內(nèi)外并未見研究報道。因此,本研究以CKD患者鈣化血管、CKD模型小鼠、小鼠血管平滑肌細胞株(VSMCs)和Klotho基因敲除小鼠(kl/kl)為研究對象,明確PPARγ在CKD血管鈣化中的關(guān)鍵作用;闡明高磷是否通過抑制PPARγ誘導(dǎo)了VSMCs向成骨細胞分化和鈣化,并明確PPARγ拮抗高磷誘導(dǎo)血管鈣化的機制;最后觀察PPARγ激動是否可以抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細胞分化和CKD血管鈣化。主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:一、PPARγ在CKD患者鈣化血管中表達下調(diào)經(jīng)CKD患者同意并通過倫理審查后,選取12對行腎移植手術(shù)供腎和受腎患者的腎動脈,以及37例非透析的原發(fā)性CKD5期行動靜脈內(nèi)瘺術(shù)患者的撓動脈用于鈣化和免疫組織化學(xué)染色。馮庫薩染色(Von Kossa)發(fā)現(xiàn),12例腎移植受腎患者腎動脈均出現(xiàn)了明顯的中膜鈣化,鈣化比例為100%(12/12)而12例供腎者的腎動脈均無鈣化發(fā)生。37例CKD5期患者只有14例出現(xiàn)了明顯的撓動脈鈣化,鈣化比例為37.83%(14/37),這說明CKD患者似乎更易出現(xiàn)大動脈血管鈣化。然后我們選擇鈣化和無鈣化的撓動脈繼續(xù)進行免疫組織化學(xué)染色,結(jié)果提示,與無鈣化血管相比,鈣化血管PPARγ、Klotho、平滑肌22α(SM22α)的表達顯著下調(diào),而成骨細胞標志物骨形成蛋白2(BMP2)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)的表達則明顯升高。臨床檢驗結(jié)果分析表明,有橈動脈血管鈣化的CKD5期患者血磷水平(2.16±0.52mmol/L)明顯高于無血管鈣化的CKD5期患者(1.60±0.54mmol/L)(P0.05),且甲狀旁腺素(PTH)水平(534.63±292.77pg/ml)也明顯高于無血管鈣化的患者(242.01±188.74pg/ml)(P0.01),但e GFR和血鈣水平并沒有顯著性差異。說明高磷血癥、PTH水平,PPARγ表達下調(diào)均與CKD患者血管鈣化有著密切的關(guān)系。二、CKD小鼠喂食高磷飲食后主動脈發(fā)生中膜鈣化,并且PPARγ表達明顯降低為了進一步觀察PPARγ表達變化與CKD血管鈣化的關(guān)系,我們用DBA/2J雌性小鼠制作CKD(單腎切除+2/3腎毀損)小鼠模型,給予高磷飲食。并將小鼠分為以下4組進行試驗:假手術(shù)+正常磷飲食組(non-CKD+NP)、假手術(shù)+高磷飲食組(non-CKD+HP)、手術(shù)+正常磷飲食組(CKD+NP)、手術(shù)+高磷飲食組(CKD+HP)。從造模成功后,小鼠給予相應(yīng)飲食飼養(yǎng)12周后取材,取小鼠血清測定尿素氮(BUN)、鈣、磷含量,取主動脈進行Von Kossa染色、免疫組化、免疫熒光染色及western blot檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD+HP組小鼠BUN和血磷均明顯增高,并出現(xiàn)主動脈鈣化,免疫組化、免疫熒光和western blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),與其他組比較,該組小鼠PPARγ、Klotho、SM22α表達顯著降低,Runx2、BMP2表達明顯增高,其他組間無顯著性差異。這進一步提示PPARγ與CKD血管鈣化之間存在密切關(guān)聯(lián)。三、高磷可以誘導(dǎo)VSMCs PPARγ表達下調(diào)為了觀察高磷對PPARγ表達的影響,我們分別使用含有2.6mmol/L磷酸鹽的高磷培養(yǎng)基和磷含量正常的培養(yǎng)基孵育VSMCs 5天。茜素紅S(Alizarin Red S)染色發(fā)現(xiàn)高磷的確誘導(dǎo)了VSMCs鈣化,而western blot結(jié)果表明高磷明顯降低了PPARγ、Klotho、和平滑肌細胞標志物SM22α的表達,而Runx2、BMP2蛋白表達明顯增高。上述結(jié)果證實,高磷誘導(dǎo)VSMCs向成骨細胞分化和血管鈣化的同時,下調(diào)了PPARγ的表達。四、PPARγ激動劑可以抑制高磷誘導(dǎo)VSMCs向成骨細胞分化和鈣化為了闡明PPARγ在高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化中的關(guān)鍵作用,我們利用PPARγ激動劑羅格列酮(Rosiglitazone,RGL)預(yù)孵育VSMCs 1h后,再觀察高磷對VSMCs向成骨細胞分化和鈣化的影響。實驗分為4組:磷含量正常的對照組(NP組)、含2.6m M的高磷組(HP組)、羅格列酮組(RGL組)、高磷+羅格列酮組(HP+RGL組)。各組VSMCs細胞在高磷孵育5天后,Alizarin Red S染色觀察各組細胞鈣化情況,western blot檢測PPARγ、SM22α、Runx2、BMP2的表達情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RGL預(yù)孵育可以顯著抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs鈣化,并且RGL預(yù)孵育可以明顯抑制高磷誘導(dǎo)的PPARγ、SM22α蛋白表達降低和Runx2、BMP2的表達增高。這說明PPARγ激動可以明顯抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細胞分化和鈣化。五、Klotho基因沉默可以削弱PPARγ激動劑對高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化的抑制作用雖然PPARγ激動可以抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細胞分化和鈣化,但其作用機制并不明確。研究表明Klotho是抑血管鈣化因子,其已被證實在血管平滑肌細胞有表達,并通過下調(diào)磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(Pit-1),阻遏細胞磷內(nèi)流,從而抑制血管平滑肌細胞鈣化。為此,我們擬探討轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子PPARγ是否通過調(diào)控Klotho基因轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)了其抑制血管鈣化的作用。我們首先觀察了高磷預(yù)孵育對Klotho和Pit1表達的影響,再次明確高磷可以誘導(dǎo)VSMCs Klotho表達降低及Pit1表達升高。然后我們分4組進行研究:NP組、HP組、RGL組、HP+RGL組,熒光定量PCR檢測Klotho m RNA表達,western blot檢測Klotho和Pit1蛋白表達變化。結(jié)果表明,RGL預(yù)孵育可以明顯抑制高磷下調(diào)Klotho表達的作用,并降低高磷誘導(dǎo)的Pit1表達增高。在后續(xù)研究中,我們利用Klotho si RNA敲低VSMCs Klotho表達后再次觀察了PPARγ激動劑對高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Klotho si RNA干擾后再給予RGL孵育,RGL對高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化和SM22α表達降低、Pit1、Runx2、BMP2表達增高的抑制作用則明顯削弱。這說明PPARγ可能是通過調(diào)控其下游靶基因Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細胞分化和鈣化。六、PPAR激動劑不能抑制高磷誘導(dǎo)的Klotho基因敲除(kl/kl)小鼠血管鈣化為進一步證實PPARγ是否通過調(diào)控Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的血管鈣化,我們以kl/kl小鼠為研究對象,觀察當(dāng)Klotho基因缺失時,PPARγ激動是否還可以抑制高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。我們采取體外直接使用高磷培養(yǎng)基孵育小鼠主動脈血管內(nèi)膜的方法,將實驗分為以下6組進行:(1)野生型小鼠主動脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基組(WT+NP)、(2)野生型小鼠主動脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基組(WT+HP)、(3)野生型小鼠主動脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基+羅格列酮組(WT+HP+RGL)、(4)kl/kl小鼠主動脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基組(kl/kl+NP)、(5)kl/kl小鼠主動脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基組(kl/kl+HP)、(6)kl/kl小鼠主動脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基+羅格列酮組(kl/kl+HP+RGL)。上述各組小鼠主動脈血管內(nèi)膜孵育10天后,提取蛋白質(zhì)并用western blot檢測各組血管相關(guān)蛋白表達情況,結(jié)果表明,PPARγ激動劑可以逆轉(zhuǎn)高磷誘導(dǎo)的野生型小鼠主動脈內(nèi)膜SM22α表達降低、Runx2、BMP2表達增高,但在kl/kl小鼠主動脈血管內(nèi)膜,PPARγ激動劑的上述作用則消失。這進一步明確PPARγ是通過調(diào)控Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。七、PPARγ激動劑可以明顯改善CKD小鼠血管鈣化我們利用DBA/2J雌性小鼠制作的CKD小鼠模型為研究對象,在給予高磷飲食的同時飼喂PPARγ激動劑羅格列酮。實驗分為以下4組:假手術(shù)+高磷飲食組(non-CKD+HP)、手術(shù)+高磷飲食組(CKD+HP)、手術(shù)+高磷飲食+10mg/kg/d羅格列酮組(CKD+HP+10mg/kg/d RGL)、手術(shù)+高磷飲食+20mg/kg/d羅格列酮組(CKD+HP+20mg/kg/d RGL)。造模完成后給予相應(yīng)飲食和RGL飼養(yǎng)12周后取材,取小鼠血清測定BUN、鈣、磷含量,取主動脈進行Von Kossa染色、免疫組化和免疫熒光染色及western blot檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PPARγ激動劑羅格列酮可以顯著抑制CKD小鼠的血管鈣化,同時免疫組化、免疫熒光和western blot檢測發(fā)現(xiàn),羅格列酮喂飼可以上調(diào)CKD小鼠主動脈PPARγ、Klotho、SM22α的表達,抑制Runx2和BMP2的表達。這說明PPARγ激動劑可以明顯改善CKD血管鈣化。綜上所述,我們的研究發(fā)現(xiàn),在CKD時,高磷可能通過下調(diào)PPARγ表達,進而抑制其介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致抑血管鈣化因子Klotho表達降低,引起磷轉(zhuǎn)運蛋白Pit表達增加,細胞磷攝入增多,隨之啟動了成骨細胞分化程序,誘導(dǎo)VSMCs向成骨細胞分化和血管鈣化,這可能是CKD血管鈣化的一個關(guān)鍵機制。
【關(guān)鍵詞】：血管平滑肌細胞 高磷 鈣化 PPARγ Klotho
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R692
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 前言17-20
• 第二章 PPARγ參與CKD血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展20-39
• 2.1 材料和方法20-29
• 2.2 結(jié)果29-36
• 2.3 討論36-38
• 2.4 小結(jié)38-39
• 第三章 PPARγ通過上調(diào)KLOTHO表達抑制高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞向成骨細胞分化及血管鈣化39-60
• 3.1 材料和方法39-47
• 3.2 結(jié)果47-56
• 3.3 討論56-59
• 3.4 小結(jié)59-60
• 第四章 PPARγ激動劑對CKD血管鈣化的抑制作用60-69
• 4.1 材料和方法60-63
• 4.2 結(jié)果63-66
• 4.3 討論66-68
• 4.4 小結(jié)68-69
• 全文結(jié)論69-70
• 參考文獻70-75
• 文獻綜述 慢性腎臟病血管鈣化機制的研究75-97
• 參考文獻85-97
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文97-98
• 致謝98

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