目的:缺血再灌注損傷是一個(gè)涉及多種因素相互作用的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程,其與腎移植術(shù)后早期的移植腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)等密切相關(guān),目前對(duì)其機(jī)制研究尚不明確。最近研究發(fā)現(xiàn),NLRP3作為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵分子,其在缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要的作用,但相關(guān)研究多集中在肝臟和心臟等器官,而在腎臟方面的研究較少,因此,NLRP3炎癥小體在腎缺血再灌注損傷中的作用需要更多研究加以證實(shí)。另有研究發(fā)現(xiàn),一種新型小分子化合物MCC950可以通過(guò)特異性抑制NLRP3的表達(dá),有效改善心臟缺血再灌注損傷和各種炎癥性疾病,然而目前國(guó)內(nèi)外仍沒(méi)有MCC950在腎臟IRI應(yīng)用效果的研究,因此,我們希望通過(guò)本研究探討NLRP3炎癥小體在腎缺血再灌注損傷中的作用以及MCC950在改善腎缺血再灌注損傷中的應(yīng)用效果。方法:第一部分,采用8-10周齡的雄性C57BL/6小鼠,體重20~25g,通過(guò)夾畢雙側(cè)腎蒂建立小鼠腎缺血再灌注損傷模型,再灌注后不同時(shí)間點(diǎn)獲取血液標(biāo)本和雙側(cè)腎臟組織標(biāo)本,檢測(cè)血清SCr、BUN反映腎功能變化情況,腎組織病理切片染色觀察腎臟損傷程度,Western Blot檢測(cè)NLRP3蛋白表達(dá)。第二部分,采用8-10周齡的雄性C57BL/6小鼠,體重20~25g,尾靜脈注射N(xiāo)LRP3特異性抑制劑MCC950進(jìn)行預(yù)處理,然后建立小鼠腎缺血再灌注損傷模型,再灌注后24小時(shí)獲取血液標(biāo)本及雙側(cè)腎臟,檢測(cè)血清Cr、BUN反映腎功能變化,腎組織病理切片染色觀察腎臟損傷程度,Western Blot檢測(cè)NLRP3蛋白和caspase-1蛋白表達(dá),ELISA檢測(cè)腎組織IL-1β表達(dá)。結(jié)果:1、腎臟病理切片染色發(fā)現(xiàn),小鼠缺血再灌注后1h、6h、12h、24h、48h均出現(xiàn)不同程度的腎臟損傷,其中24小時(shí)損傷程度最重,腎小管結(jié)構(gòu)消失,部分呈現(xiàn)不同程度的片狀或灶狀壞死,管腔內(nèi)可見(jiàn)管型形成。2、再灌注后血清Cr、BUN均明顯升高,并在24小時(shí)達(dá)到高峰。3、通過(guò)Western Blot分析,我們發(fā)現(xiàn)NLRP3在再灌注后表達(dá)明顯升高,并在12小時(shí)達(dá)到高峰。4、與再灌注后24小時(shí)組相比,MCC950干預(yù)組腎組織損傷程度明顯減輕,腎功能得到改善,caspase-1、IL-1β表達(dá)下降。結(jié)論:1、腎缺血再灌注后,NLRP3表達(dá)顯著升高,通過(guò)MCC950抑制其表達(dá)后,腎功能和腎臟病理?yè)p傷得到顯著改善,證明NLRP3在腎缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。2、MCC950可以通過(guò)有效抑制NLRP3蛋白表達(dá),顯著減輕再灌注導(dǎo)致的腎臟損傷,說(shuō)明MCC950有望成為治療腎缺血再灌注損傷的靶向藥物。3、再灌注后NLRP3蛋白下游分子caspase-1、IL-1β表達(dá)升高,抑制NLRP3后,caspase-1、IL-1β表達(dá)表達(dá)也相應(yīng)下降,提示NLRP3可能通過(guò)NLRP3/caspase-1/IL-1β通路發(fā)揮作用。
【學(xué)位單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R692
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