全球約有10%-15%的育齡夫婦被不孕不育問題困擾,其中男性因素約占30%-50%。遺傳缺陷所致的原發(fā)性生精障礙是男性不育的重要原因。Y染色體無精子癥因子(Azoospermia Factor,AZF)缺失,即通常所說的Y染色體微缺失,是導(dǎo)致男性原發(fā)性生精障礙的第二個(gè)常見的遺傳因素,僅次于Klinefelter's綜合征。目前普遍認(rèn)為AZF發(fā)生缺失的區(qū)域主要分為AZFa、AZFb和AZFc三個(gè)區(qū)。其中AZFc區(qū)缺失的發(fā)生率在所有Y染色體微缺失中最高。AZFc區(qū)域存在大量的多拷貝序列,其堿基相似度高,容易通過非等位基因同源重組的形式,造成染色體的重排,這對如何進(jìn)行此區(qū)域的精確檢測提出了挑戰(zhàn)。迄今為止,關(guān)于AZFc區(qū)遺傳結(jié)構(gòu)變異研究的較為透徹的是完全缺失(b2/b4)型,攜帶這一變異的男性一般表現(xiàn)為嚴(yán)重的精子發(fā)生障礙。而對于AZFc區(qū)部分缺失gr/gr、b2/b3、b1/b3亞型的研究則相對較少,并且這些缺失類型對生精障礙的影響也存在爭議。另外,AZFc區(qū)其它形式的拷貝數(shù)變異(copy-number variants,CNV)和復(fù)雜重排的發(fā)生率及其在精子發(fā)生中的貢獻(xiàn)尚不明確。為了鑒定AZFc區(qū)部分缺失的常見類型,我們建立了兩個(gè)多重PCR體系,分別對生精障礙組和正常對照組外周血DNA的5個(gè)序列標(biāo)簽位點(diǎn)(sY1189、sY1191、sY1192、sY1197、sY1291)進(jìn)行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)575例生精障礙的患者中有87例存在AZFc部分缺失,發(fā)生率為15.1%,其中g(shù)r/gr缺失生精障礙組發(fā)生率最高(7.1%)。114例正常對照中檢測出AZFc部分缺失10例,發(fā)生率為8.9%,其中b2/b3在正常人群中發(fā)生率最高(4.4%)。為了進(jìn)一步探討AZFc區(qū)部分缺失與生精障礙的關(guān)系,我們對生精障礙病例組和正常對照組的缺失發(fā)生率進(jìn)行兩兩比較,發(fā)現(xiàn)病例組gr/gr缺失發(fā)生率明顯高于正常對照組;而且,嚴(yán)重少精癥和少精癥兩個(gè)生精障礙亞組的gr/gr缺失發(fā)生率也均明顯高于正常對照組;b2/b3缺失在病例組的發(fā)生率與正常對照組無明顯差異。這些結(jié)果提示,gr/gr缺失可能是男性生精障礙的重要危險(xiǎn)因素。為了明確AZFc部分缺失型的關(guān)鍵基因拷貝數(shù)變異,我們對55例AZFc部分缺失患者的 DNA 進(jìn)行 MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)檢測,獲得了 AZFc區(qū)D4Z、BPY2和CDY等關(guān)鍵基因的拷貝數(shù),共發(fā)現(xiàn)了 13種CNV變異體,其中6種CNVs發(fā)生在26例gr/gr缺失亞型中,3種發(fā)生在23例b2/b3缺失亞型中,其余4種發(fā)生在6例特殊亞型中。同時(shí),結(jié)合相應(yīng)基因拷貝數(shù)變異和STS位點(diǎn)信息,我們對13種CNV變異體的基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行了斷裂位點(diǎn)的分析,發(fā)現(xiàn)其中8種基因重復(fù)-缺失并存的復(fù)雜重組類型未見報(bào)道。這些CNV變異體的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究AZF區(qū)遺傳結(jié)構(gòu)及其在精子發(fā)生過程中的作用機(jī)制研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。為了探討AZFc部分缺失對ART治療妊娠結(jié)局的影響,我們以病例-對照的形式,考察了 AZFc部分缺失的夫婦通過IVF/ICSI(In Vitro Fertilization/輔助生殖技術(shù)治療后的胚胎情況和妊娠結(jié)局,發(fā)現(xiàn)了 25例接受ICSI(Intracytoplasmic Sperm Injection)治療的病例組的受精率和高質(zhì)量胚胎率明顯低于對照組,而兩組之間在卵裂率、生化妊娠率和臨床妊娠率上無明顯差異;gr/gr缺失組的受精率明顯低于對照組;gr/gr缺失組與b2/b3缺失組進(jìn)行比較時(shí),前者的卵裂率明顯高于后者。這些結(jié)果提示,gr/gr缺失可能會影響ICSI治療的受精率,而b2/b3缺失對于胚胎卵裂的影響程度更深。
【學(xué)位單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R698.2
【部分圖文】：

若僅有ＳＹ１２９１和ｓＹｌ邋１８９的缺失則判斷為ｇｒ／ｇｒ缺失型；若僅有ｓＹｌ邋１９２和逡逑ＳＹ１１９１的缺失代表ｂ２邋／邋ｂ３缺失型；若發(fā)生ｓＹ１１９１、ＳＹ１１９７和ＳＹ１２９１的聯(lián)合逡逑缺失則代表ｂｌ／ｂ３缺失型（如圖１．１所示）。逡逑ｓＶＩＩ９７邋ｓＶＩｌ？）２邋ｓＶ２５５邐ｓＶ２５５逡逑邐Ｉ邐－Ｕ－邋４Ｔ－ｓＹＵ，ｊｉ邋—＇ｌ；邐邐逡逑ｓＶ１１９１邋ｓＶ２５４邐ｓＶ２５４逡逑圖１．１邋ＡＺＦｃ區(qū)擴(kuò)增子序列和部分ＳＴＳ位點(diǎn)逡逑１逡逑

邐＾邋＜２＾邋＾邐Ｓ逡逑圖１．２邋ｂ２／ｂ４缺失形成機(jī)制逡逑２．２邐ｇｒ／ｇｒ缺失型逡逑該缺失類型為兩段同向重復(fù)序列ｇｌ－ｒｌ－ｒ２和ｇ２－ｒ３－ｒ４發(fā)生了同源重組，刪除逡逑了約１．６Ｍｂ片段［２３】。根據(jù)擴(kuò)增子的相似度及序列排列方向，ｇｒ／ｇｒ缺失類型還可逡逑分為三種亞型：ｇｌ／ｇ２、ｒｌ／ｒ３、ｒ２／ｒ４，即分別為ｇｌ和ｇ２擴(kuò)增子之間、ｒｌ和ｒ３擴(kuò)逡逑增子之間、以及ｒ２和ｒ４擴(kuò)增子之間發(fā)生同源重組而產(chǎn)生的缺失類型Ｉ２３，２＇逡逑ＳＹ１２９１是該區(qū)域內(nèi)的單拷貝ＳＴＳ位點(diǎn)，是檢測ｇｒ／ｇｒ缺失的代表性位點(diǎn)。ｇｒ／ｇｒ逡逑缺失可能會造成關(guān)鍵基因拷貝數(shù)減少，如４個(gè)拷貝的ＺＸ４Ｚ基因常減少２個(gè)。逡逑２逡逑

（引自邋Ｒｅｐｐｉｎｇ邋Ｓ，ｅｔ邋ａｌ．邋Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００４，８３（６）：邋１０４６－５２）逡逑２．４邋ｂｌ／ｂ３缺失型逡逑這種缺失類型發(fā)生率較低，其發(fā)生機(jī)制與ｂ２／ｂ４缺失相似，擴(kuò)增子ｂｌ與ｂ３逡逑因相同的序列方向發(fā)生了同源重組，導(dǎo)致兩者之間近１．６Ｍｂ的片段缺失［２３］。逡逑｜邐邐ＡＺＦｃ邐邐邐ｊ逡逑口 ａｉｉ］＿邋－Ｉ邋｜，》ｆ：４＾ＢＳＥ＋ｎ４＾—？＾ｚｚｚ＾ｚｚ＾ａｓｅｓ—二逡逑…逡逑＾邐＜｜—邐逡逑？逡逑

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