【摘要】：研究背景及目的前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是男性泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥之一,在所有男性癌癥中發(fā)病率居第二位。在美國,前列腺癌的發(fā)病率在男性癌癥中居第一位,死亡率居第二位,僅次于肺癌。亞洲男性前列腺癌發(fā)病率雖然較歐美國家低,但近年來呈現(xiàn)了明顯的上升趨勢。PSA是目前臨床上最常用的前列腺癌篩查指標(biāo)。PSA具有組織特異性,其升高與前列腺癌、前列腺增生和前列腺炎癥等密切相關(guān),但其并沒有腫瘤特異性,前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的最可靠依據(jù)。局限性前列腺癌根治術(shù)后仍然存在一定的生化復(fù)發(fā)幾率。前列腺癌的預(yù)后與Gleason評分有密切關(guān)系。因此研究更敏感、特異性更高并且能夠準(zhǔn)確反映前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤標(biāo)記物是必要的。細(xì)胞由一系列精細(xì)事件控制完成復(fù)制,在此過程中,染色體和其他成分被復(fù)制,然后分配到兩個子細(xì)胞中,這個過程稱為細(xì)胞周期。而在癌癥的形成過程中,突變是一個關(guān)鍵的驅(qū)動力量。大多數(shù)癌細(xì)胞都顯示不同程度的遺傳不穩(wěn)定性,這種遺傳的不穩(wěn)定性正是由于控制DNA復(fù)制、DNA損傷反應(yīng)和調(diào)節(jié)有絲分裂中染色體行為的基因發(fā)生突變引起的。因此,細(xì)胞周期調(diào)控的紊亂與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。TPX2(targeting protein for Xklp2)于1998年首次在非洲有爪蟾蜍中發(fā)現(xiàn),因作為Xklp2的靶蛋白而得名,它是參與細(xì)胞有絲分裂和紡錘體裝配的一個重要因素。它的表達(dá)受到細(xì)胞周期的嚴(yán)格調(diào)控,它的過表達(dá)與染色體的不穩(wěn)定性(chromosomal instability,CIN)相關(guān),近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)該基因在多種惡性腫瘤中存在過表達(dá),并且與腫瘤病理分級與不良預(yù)后呈正相關(guān)。ASPM(abnormal spindle-like microcephaly-associated protein)的中文全稱是人類異常紡錘體樣小頭畸形相關(guān)蛋白。ASPM基因是果蠅異常紡錘體(asp)的人類直系同源基因,也是原發(fā)性常染色體隱性小頭畸形最常見的突變基因。有研究發(fā)現(xiàn)其作用在細(xì)胞周期進(jìn)展中。目前有部分文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)ASPM在惡性腫瘤中存在過表達(dá)現(xiàn)象。我們通過文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)庫分析、免疫組化分析、生存分析等,確定了TPX2與ASPM作為本課題的研究對象,進(jìn)一步研究TPX2與ASPM在前列腺癌中表達(dá)的相關(guān)性及臨床意義。材料和方法1、使用免疫組織化學(xué)染色方法對組織芯片(芯片購自西安艾麗娜生物科技有限公司)中TPX2與ASPM的蛋白進(jìn)行檢測;通過網(wǎng)絡(luò)下載TCGA數(shù)據(jù)庫,獲得TPX2與ASPM的m RNA表達(dá)量。2、通過分析組織芯片中TPX2與ASPM的免疫組化結(jié)果和TCGA數(shù)據(jù)庫中m RNA表達(dá)情況,分別研究TPX2與ASPM的表達(dá)的相關(guān)性,以及它們的表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系。3、通過生存曲線分析,分別研究TPX2、ASPM的表達(dá)以及TPX2與ASPM共表達(dá)對前列腺癌患者總體生存率、無生化復(fù)發(fā)生存率的影響。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。其中組織芯片染色結(jié)果為等級資料采用秩和檢驗(yàn)分析。TCGA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),連續(xù)變量以的mean±SD形式顯示。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)用于判定TCGA數(shù)據(jù)庫中TPX2與ASPM m RNA表達(dá)量分布是否為正態(tài)分布。Spearman相關(guān)性分析用于分析織芯片中TPX2與ASPM蛋白水平的相關(guān)性,Pearson相關(guān)性分析用于分析TCGA數(shù)據(jù)庫中TPX2與ASPM在m RNA水平上的相關(guān)性。Kaplan-Meier方法及l(fā)og-rank檢驗(yàn)用于生存分析。P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、TPX2與ASPM在人類前列腺癌組織與良性組織中的表達(dá)組織芯片結(jié)果分析顯示TPX2與ASPM在PCa組織中的免疫組化評分高于良性組織(P值分別為0.002、0.003)。2、TPX2與ASPM在人類前列腺癌組織中的表達(dá)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系對組織芯片中TPX2與ASPM蛋白的表達(dá)采用免疫組化評分結(jié)果進(jìn)行評估。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種基因的蛋白水平在低Gleason評分(7)組與高Gleason評分(≥7)組的差別都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.029、0.036)。在TCGA數(shù)據(jù)庫中,年齡≥66歲的患者TPX2與ASPM的m RNA水平均高于年齡66歲的患者(P值分別為0.032、0.034)。高Gleason評分(≥7)、中晚期(III~IV)、存在轉(zhuǎn)移以及存在生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中,TPX2與ASPM的m RNA水平均高于低Gleason評分(7)、早期(I~II)、無轉(zhuǎn)移以及無生化復(fù)發(fā)組的患者(P值均0.001)。3、TPX2與ASPM的相關(guān)性及其與臨床預(yù)后的關(guān)系分別對TPX2與ASPM的疫組化評分以及TCGA數(shù)據(jù)庫中TPX2與ASPM的m RNA表達(dá)量進(jìn)行雙變量Spearman和Pearson相關(guān)性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在0.1水平(雙側(cè))上TPX2與ASPM顯著相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.652和0.900,P值均0.001)。利用TCGA數(shù)據(jù)庫進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn),TPX2與ASPM m RNA高表達(dá)組的患者,其生化復(fù)發(fā)率高于低表達(dá)組的患者(P值分別為0.001、0.001),TPX2與ASPM高表達(dá)組與低表達(dá)組的前列腺癌患者的總體生存水平均沒有差別(P值分別為0.217、0.475)。將TPX2與ASPM同時低表達(dá)與同時高表達(dá)的患者進(jìn)行比較,高表達(dá)組的生化復(fù)發(fā)率仍高于低表達(dá)組(P0.001)。結(jié)論1.前列腺癌組織中的TPX2與ASPM的表達(dá)均高于良性組織,這兩種基因有望成為新的前列腺癌分子標(biāo)記物。2.TPX2、ASPM基因的表達(dá)強(qiáng)度與前列腺癌的惡性程度呈正相關(guān),并且TPX2與ASPM在前列腺癌中的表達(dá)具有很強(qiáng)的相關(guān)性,且臨床病理學(xué)特征相似。推測它們可能在前列腺癌細(xì)胞周期調(diào)控過程中存在某種分子生物學(xué)的聯(lián)系。3.TPX2、ASPM的表達(dá)同前列腺癌生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),通過檢測這兩個基因的表達(dá)可以預(yù)測前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.25
【圖文】：

前言1.2 前列腺癌的流行病學(xué)前列腺癌(Prostate cancer, PCa) 是老年男性常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，98%的前列腺癌為腺癌，來源于腺細(xì)胞。其他類型前列腺癌的還有黏液性囊腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、淋巴癌等[2]。前列腺癌在不同地區(qū)及人種之間發(fā)病率差別較大，2012 年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示，前列腺癌發(fā)病率在全球男性所有惡性腫瘤中位居第二位，在發(fā)達(dá)國家居第一位，在發(fā)展中國家據(jù)第四位[3]。在美國前列腺癌已超過肺癌，成為男性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的癌癥。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計(jì)，2018年美國新發(fā)前列腺癌患者數(shù)將達(dá)到 164690 人，占男性所有惡性腫瘤的 19%，仍居于第一位，約有 29430 人死于前列腺癌，占男性所有惡性腫瘤的 9%，僅次于肺癌[4]（見圖 1.1）。

圖 1.2 2000 至 2011 年中國男性癌癥發(fā)病率的趨勢我國前列腺癌發(fā)病率與死亡率在不同地區(qū)之間均存在較大差異，通常經(jīng)濟(jì)水平發(fā)達(dá)地區(qū)前列腺癌發(fā)病率及死亡率均高于經(jīng)濟(jì)水平落后地區(qū)。據(jù)中國國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，2013 年前列腺癌在我國城市地區(qū)老年人中的發(fā)病率為 75.66/10 萬，死亡率為 30.95/10 萬，在農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率為 31.28/10 萬，死亡率為 15.20/10 萬[6]。前列腺癌多見于老年男性。從 1998-2003-2008 年中國腫瘤登記地區(qū)男性前列腺癌年

圖 1.3 1998-2003-2008 年中國腫瘤登記地區(qū)男性前列腺癌年齡別發(fā)病率與前列腺癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素尚未完全明確。目前年齡、種族和遺傳性已被確定為影響前列腺癌的危險(xiǎn)因素。如果一個一級親屬患有前列腺癌，則其本人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將在增加 1 倍以上。2 個或 2 個以上一級親屬患前列腺癌，則風(fēng)險(xiǎn)會增加至 5-11 倍。在其他危險(xiǎn)因素方面，主要表現(xiàn)在生活方式和飲食習(xí)慣的不同[8]。番茄紅素的攝入，服用 5-ɑ 還原酶抑制劑及他汀類藥物可能預(yù)防前列腺癌或改善其預(yù)后

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 ;Expression and alteration of insulin-like growth factor II-messenger RNA in hepatoma tissues and peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2005年30期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 韓蘇軍;中國前列腺癌發(fā)病及死亡現(xiàn)狀和流行趨勢分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

本文編號：2757411