【摘要】：研究背景前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)為最為常見的男性的腫瘤,2018年全球新發(fā)癌癥患者中,前列腺癌有1,276,106例(7.1%),占新發(fā)腫瘤的第三位。在西方國家,前列腺癌是男性發(fā)病率排名第一、死亡率排名第二的惡性腫瘤。近年來,我國前列腺癌的發(fā)病呈明顯上升趨勢。在男性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第6位,其發(fā)病上升速率位居近十年來的第一位;且因為早期篩查效率不高,我國前列腺癌患者相較于西方國家,有著顯著的差異,在2013年我國前列腺癌初診患者中,中晚期患者的比例更高(58.1%)。前列腺癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國男性健康與生命的惡性疾病。因此,切實有效的提高前列腺癌防治水平,可以從兩方面展開,一方面是提高早期診斷率,早發(fā)現(xiàn)早診斷;另一方面是優(yōu)化晚期前列腺癌診斷策略,提高患者生存質(zhì)量,延長生存時間。針對前列腺癌的早期診斷,與其他惡性腫瘤一樣,尋找合適的早期診斷生物標(biāo)志物是提高疾病綜合療效的有效方法,對于臨床廣泛應(yīng)用的PSA廣泛檢測,PSA的特異性不高,這種情況導(dǎo)致了對患者過度診療,造成了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,尋找新的前列腺癌早期診斷標(biāo)志物,同時減少不必要的前列腺穿刺,又能防止前列腺過度診療,同時,無創(chuàng)性檢測,也將是臨床診斷前列腺癌的理想生物標(biāo)志物。另一方面,我國前列腺癌患者初診患者中,中高危患者比例占大多數(shù)。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,m CRPC)是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,探索腫瘤增殖、侵襲的形成機(jī)制,找到腫瘤靶向分子的特效藥物等,是臨床前列腺癌的研究中難點和著重點。研究目的:本課題的主要研究目的提高前列腺癌早期診斷效能,減少不必要的前列腺癌穿刺活檢,避免過度診療,降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時,我們利用NGS技術(shù),尋找前列腺癌發(fā)生發(fā)展可能的關(guān)鍵分子,著重研究其分子生物學(xué)功能,闡明其在前列腺癌惡性進(jìn)展,耐藥性機(jī)制,腫瘤學(xué)相關(guān)特征所起的作用,對今后的腫瘤大數(shù)據(jù)個體化精準(zhǔn)化治療打下一定基礎(chǔ)。研究方法:我們收集了自2015年6月至2016年12月之間擬在我院泌尿外科行前列腺穿刺患者共447例前列腺按摩后尿液樣本,通過化學(xué)免疫發(fā)光發(fā)測量尿液PSA值,并依據(jù)患者臨床相關(guān)資料信息、病理確證情況,探索尿液PSA在前列腺癌早期診斷中的臨床價值。同時我們分析前期科內(nèi)公共數(shù)據(jù)庫所擁有的關(guān)于中國前列腺癌轉(zhuǎn)錄組學(xué)大數(shù)據(jù)資料,篩選相關(guān)數(shù)據(jù),甄別挑選與前列腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要分子。對所篩選分子進(jìn)行分子生物學(xué)功能檢測,利用生物信息學(xué)方法探索其可能相互作用的上下游分子。應(yīng)用免疫蛋白印跡法檢測PTTG1在不同前列腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)情況,利用q RT-PCR檢測PTTG1的RNA表達(dá)水平,應(yīng)用過表達(dá)PTTG1觀察前列腺癌細(xì)胞增殖能力的變化,侵襲能力的變化,遷移能力的變化。通過Si RNA敲低PTTG1的表達(dá),觀察前列腺癌細(xì)胞增殖能力的變化、侵襲能力的變化及遷移能力的變化。通過腫瘤組織基因芯片技術(shù)分析PTTG1可能相互關(guān)聯(lián)的分子,并利用相關(guān)聯(lián)PARP抑制劑奧拉帕尼的應(yīng)用,觀察PTTG1及相關(guān)分子表達(dá)情況的變化,探明可能的上下游關(guān)系及作用機(jī)制。研究結(jié)果:第一部分前列腺癌早期診斷的研究初步探索并驗證了前列腺癌尿液PSA的臨床診斷價值,并在我科臨床前列腺穿刺患者的前列腺按摩后尿液中檢測了尿液PSA的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)了尿液PSA血尿比的水平能夠有效區(qū)分PCa和BPH患者,尤其是在傳統(tǒng)前列腺癌診斷灰區(qū)(PSA4-10ng/ml),以及中國人群特殊灰區(qū)(PSA4-20ng/ml),其相較于血清PSA和PSA游離比有更好的診斷效能,便于指導(dǎo)臨床前列腺穿刺陽性概率的快速判斷。第二、三部分研究在前期體內(nèi)動物實驗和體外細(xì)胞功能學(xué)實驗層面證實了PTTG1能夠促進(jìn)前列腺的增殖、遷移侵襲,因此進(jìn)一步探討PTTG1可能介導(dǎo)的生物學(xué)機(jī)制及參與的分子信號通路。在對小鼠荷瘤模型藥物治療時,我們發(fā)現(xiàn),PARP抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合卡鉑能顯著抑制PTTG1的表達(dá),并抑制前列腺癌增殖,同時行基因芯片檢測我們發(fā)現(xiàn)了PTTG1可能參與的信號通路FOXM1/PLK1-DDR通路。通過敲減FOXM1、PLK1,我們發(fā)現(xiàn)PTTG1是FOXM1的直接下游靶基因,PLK1與FOXM1可以通過磷酸化水平的高低,產(chǎn)生相互作用。因此,DDR-PLK1/FOXM1-PTTG1可能通過轉(zhuǎn)錄層面對基因的調(diào)控從而促進(jìn)前列腺癌遷移侵襲和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)論:基于尿液的PSA可以作為一種無創(chuàng)性液體活檢,尿血PSA比可以輔助預(yù)測前列腺癌,尤其是在前列腺癌傳統(tǒng)診斷灰區(qū)(PSA 4-10 ng/ml)以及中國人群特殊診斷灰區(qū)(4-20ng/ml)的穿刺人群,可以有效減少不必要穿刺。PTTG1在前列腺癌進(jìn)展中的研究,證明其是前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子,DDR-PLK1/FOXM1-PTTG1通過轉(zhuǎn)錄層面對基因的調(diào)控從而促進(jìn)前列腺癌遷移侵襲和轉(zhuǎn)移,闡明其在前列腺癌惡性進(jìn)展,耐藥性機(jī)制,腫瘤學(xué)相關(guān)特征所起的作用,能對今后的腫瘤大數(shù)據(jù)個體化精準(zhǔn)化治療打下一定基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.25
【圖文】：
收集樣品EPS-urine初步分析
圖 1-2 收集樣品 EPS-urine 初步分析（蛋白印跡檢測）Figure 1-2 Preliminary analysis of collected EPS-urine samples.（A）初步 uPSA蛋白電泳-考馬斯亮染法檢測，圖中所標(biāo)注為 PSA 條帶。（B）蛋白印跡法檢測尿液 PSA 表達(dá)。（C）初步檢測尿液 PSA 數(shù)據(jù)統(tǒng)計。
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本文編號：
2719093
