【摘要】：第一部分:YB-1和E-cadherin在膀胱癌的表達、作用及臨床意義研究背景膀胱尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%-95%,是最常見的泌尿系惡性腫瘤之一。盡管近年來在膀胱癌的治療方面取得很大進展,但是5年生存率仍然不理想,尤其是在轉(zhuǎn)移性膀胱癌中,5年生存率更低。膀胱癌的預(yù)后與腫瘤分級分期有關(guān),早期診斷至關(guān)重要,因此尋找一種新的診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物對其早期診斷和治療有十分重要的意義。YB-1(Y-box binding protein-1)是一種冷休克蛋白超家族成員,含有高度保守核酸序列,大約由324個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。YB-1具有多種生物學(xué)功能,在腫瘤細胞相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯中起到多重調(diào)控作用,例如調(diào)控腫瘤細胞增殖和進展,細胞存活,DNA復(fù)制,DNA修復(fù),多藥耐藥和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。E-cadherin是鈣粘蛋白經(jīng)典家族中的一員。鈣粘蛋白在胚胎發(fā)育和成體組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。這些跨膜蛋白介導(dǎo)鈣依賴性細胞粘附和細胞連接形成,而E-cadherin是粘附連接的組成部分,是上皮表型的主要組織者。E-cadherin的胞質(zhì)尾與各種連環(huán)蛋白(α,β和p120)關(guān)聯(lián),然后連接到細胞骨架和調(diào)節(jié)信號。E-cadherin表達的缺失與腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。許多研究報道了 YB-1和E-cadherin與包括膀胱癌在內(nèi)的多種癌癥有關(guān)。然而,YB-1和E-cadherin在膀胱癌預(yù)后中的作用尚不完全清楚。研究目的本研究旨在評價YB-1和E-cadherin在膀胱癌診斷及預(yù)后中的價值。本課題通過分子生物學(xué)等相關(guān)技術(shù)手段,闡明YB-1和E-cadherin在膀胱癌組織中的表達、作用及臨床意義,為膀胱癌的分子診斷,預(yù)后判斷及隨訪治療提供新的靶點及依據(jù)。實驗方法收集我科膀胱癌數(shù)據(jù)庫中隨訪資料完整的膀胱癌患者根治術(shù)后的病理蠟塊標(biāo)本,通過免疫組化方法分析YB-1和E-cadherin在膀胱v 癌患者癌組織和癌旁組織中的表達。本研究采用免疫組化染色方法檢測了 117例膀胱癌患者YB-1和E-cadherin的表達情況。單因素和多因素分析YB-1和E-cadherin與膀胱癌預(yù)后的關(guān)系。實驗結(jié)果1.YB-1、E-cadherin在膀胱癌組織和癌旁組織中差異表達。2.YB-1、E-cadherin與膀胱癌患者臨床分期、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性。3.單因素分析顯示YB-1高表達患者(HR= 2.732;P = 0.001),E-cadherin低表達患者(HR = 2.899;P = 0.003),臨床分期高(HR = 3.905;P0.001),病理分期高(HR = 4.199;P0.001)和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR = 5.267;P0.001)的患者,總體生存率(OS)低,預(yù)后不好。4.多因素分析顯示YB-1高表達患者(HR = 2.031;P = 0.022)和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR = 3.546;P0.001)的患者有更差的預(yù)后。實驗結(jié)論1.YB-1和E-cadherin表達與膀胱癌患者的腫瘤分期、分級及轉(zhuǎn)移相關(guān)。2.對于接受膀胱癌根治術(shù)的患者來說,YB-1可能是預(yù)測患者生存和預(yù)后的一種可靠標(biāo)記物。第二部分:經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)中沖洗液吸收量和出血量的監(jiān)測研究研究背景內(nèi)腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用于泌尿外科領(lǐng)域,為保持手術(shù)操作視野的清晰、沖洗燒灼組織塊和出血、維持內(nèi)鏡操作空間,手術(shù)中需使用大量沖洗液并以一定速度及壓力進行沖洗,可導(dǎo)致大量液體被機體吸收,這會導(dǎo)致相應(yīng)并發(fā)癥,如低鈉血癥、肺水腫、嚴(yán)重出血、心率失常等,甚至危及生命。因沖洗液與出血混雜,難以精準(zhǔn)監(jiān)測出血量和吸收量所導(dǎo)致嚴(yán)重的經(jīng)尿道電切綜合癥(TURS)和失血性休克是泌尿外科內(nèi)腔鏡手術(shù)(Urology Endoscopy Operation,UEO)的重大臨床問題。目前國內(nèi)外內(nèi)腔鏡手術(shù)設(shè)備均沒有術(shù)中實時監(jiān)測沖洗液吸收量和出血量的功能。為了實時監(jiān)測UE0術(shù)中沖洗液吸收量和出血量,預(yù)防并發(fā)癥,從2010年6月開始,我們團隊積極研發(fā),探索出一套國產(chǎn)內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測系統(tǒng),既能及時準(zhǔn)確監(jiān)測沖洗液吸收量和出血及預(yù)警提示,同時避免過多沖洗液吸收及大出血等并發(fā)癥發(fā)生。本研究首先研發(fā)出國產(chǎn)內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測系統(tǒng),之后我們從體外試驗、臨床初步應(yīng)用和臨床應(yīng)用三方面研究內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測儀的準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用的安全性,為術(shù)者和患者提供精準(zhǔn)的輔助監(jiān)測設(shè)備,減少手術(shù)并發(fā)癥。研究目的1.研發(fā)數(shù)字化內(nèi)腔鏡監(jiān)測儀,填補我國內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測設(shè)備的空白。2.檢驗監(jiān)測儀測量沖洗液吸收和出血量的精準(zhǔn)性。3.初步觀察監(jiān)測儀臨床應(yīng)用效果。4.監(jiān)測儀用于經(jīng)尿道前列腺手術(shù)的效果評價。實驗方法1.自2010年6月開始,我們團隊依據(jù)液體平衡、光電原理和計算機技術(shù),研發(fā)數(shù)字化智能內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測儀,對泌尿外科內(nèi)腔鏡手術(shù)出血和沖洗液吸收量進行實時精準(zhǔn)監(jiān)測;2.體外模擬內(nèi)腔鏡手術(shù)中沖洗液吸收和出血量,觀察監(jiān)測儀測量值與實際數(shù)值有無差異;3.依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選擇50例前列腺增生患者在監(jiān)測儀全程監(jiān)測下行TURP術(shù),觀察術(shù)前術(shù)后血流動力學(xué)、血清離子濃度、血紅蛋白及血細胞比容變化;根據(jù)手術(shù)時間分為2組,60min組和≥60min組,比較兩組沖洗液吸收量和出血量有無差異;4.依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選擇161例前列腺增生患者在監(jiān)測儀全程監(jiān)測下行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù),觀察術(shù)前術(shù)后血流動力學(xué)、血清離子濃度、血紅蛋白及血細胞比容變化,根據(jù)前列腺大小和手術(shù)時間分層,統(tǒng)計不同前列腺大小和不同手術(shù)時間下沖洗液吸收量和出血量的變化。實驗結(jié)果1.研發(fā)出一套國際首創(chuàng)數(shù)字化內(nèi)腔鏡監(jiān)測系統(tǒng),產(chǎn)生數(shù)字化內(nèi)腔鏡檢測儀屬于原始創(chuàng)新實用醫(yī)療設(shè)備,具有我國獨立知識產(chǎn)權(quán),已獲得七項國家實用新型專利和一項發(fā)明專利授權(quán);2.模擬試驗中,模擬出血量在5ml時的測量誤差為1.20%以外,其余測量誤差均在1%以內(nèi),所有組別的實際測量值與標(biāo)準(zhǔn)值之間幾無差異(P0.05);3.初步臨床觀察中,患者術(shù)前和術(shù)后:平均血氧飽和度為94.46±2.49%和92.39±2.77%(P0.01),平均血清鈉離子濃度為141.05±2.52mmol/L和138.06±4.27mmol/L(P0.01),平均血紅蛋白濃度143.50±13.43g/L和137.04±14.25g/L(P0.01),平均紅細胞比容42.05±4.09%和137.04±14.25%(P0.01),平均心率為77.89±7.59次/min和77.93±6.93次/min,平均動脈壓為90.32±9.75mmHg和91.07±8.96mmHg,平均血清鉀離子濃度為4.13±0.53mmol/L和4.09±0.37mmol/L;60min組和≥60min組平均沖洗液吸收量為401.83土279.23ml和885.25±367.68ml(P0.01),平均出血量為64.10±47.47ml和158.40±65.22ml(P0.01);4.臨床應(yīng)用中,平均手術(shù)時間62.45±17.28min,平均吸收量為838.48±309.95ml,平均出血量240.38±71.26ml,平均術(shù)后住院時間3.39±0.583,術(shù)前術(shù)后血清鉀有差異,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);術(shù)前術(shù)后血清鈣和血紅蛋白有差異,且差異具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);術(shù)前術(shù)后血清鈉、血清氯及紅細胞壓積相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。有50例研究對象出現(xiàn)監(jiān)測儀報警,前列腺大小與出血量和吸收量呈正相關(guān),手術(shù)時間與出血量和吸收量呈正相關(guān)。實驗結(jié)論1.自主研發(fā)國產(chǎn)內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測儀滿足國家認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn);2.自主研發(fā)國產(chǎn)內(nèi)腔鏡手術(shù)監(jiān)測儀滿足精準(zhǔn)監(jiān)測的要求;3.不管是單極電切還是前列腺等離子手術(shù),監(jiān)測儀為術(shù)者提供實時監(jiān)測數(shù)據(jù),并設(shè)有報警機制,及時提醒術(shù)者終止手術(shù)或加快手術(shù)速度。
【圖文】：

YB-1的域組織

圖 2 YB-1 調(diào)控多種生長信號通路。YB-1 轉(zhuǎn)錄激活編碼 PI3K 的基因靶點，如編碼 RSK 和 Akt 的靶點，通過磷酸化 YB-1 提供正反饋回路。增強。YB-1還可以在翻譯水平(折線顯示)調(diào)控mTOR、MAPK信號通路的的組成部分以及 PKM2 的糖酵解，，以及 MKP 編碼的磷酸酶[9
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.14

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本文編號：2662896