【摘要】：膀胱癌(bladder cancer,BC)的早期發(fā)現(xiàn)對于改善BC患者的預后有著非常重要的意義。目前臨床上的無創(chuàng)診斷方法主要有尿細胞學檢測,影像學檢查和一些尿液標志物檢查,但其診斷效能較低,尤其是對于非肌層浸潤性(non-muscle invasive,NMI)BC。目的:本文采用高通量液相色譜-質譜聯(lián)用技術(liquid chromatography-high resolution mass spectrometry,LC-HRMS)探究代謝組的個體差異及其影響因素,并通過控制影響因素探尋BC的診斷標志物。方法:我們收集清晨第一次中段液,應用LC-HRMS探索尿液代謝組學的個體差異,并探索不同性別和年齡對尿液代謝組的影響。隨后采用性別和年齡相匹配的對照組與癌癥組相比較以篩選BC,NMIBC和低級別NMIBC的標志物,此外,應用代謝物模型區(qū)分高級別和低級別NMIBC。結果:第一部分包含203例健康成人,6例膀胱良性病變病人和53例無血尿BC病人的尿液樣本。個體差異分析提示尿液代謝組相對穩(wěn)定,而其影響因素包括性別和年齡。探索BC標志物的實驗組包括性別和年齡相匹配的44例健康成人和33例BC病人樣本,由反式-2-碳烯肉毒堿,絲氨酸-纈氨酸,阿魏�；�-2-羥基腐胺和3-羥基壬酰肉毒堿構成診斷模型,曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.924,外部驗證組(26例對照和20例BC樣本)證實了其診斷的準確性。第二部分研究包含117例健康人,80例無血尿NMIBC病人和87例血尿NMIBC病人的尿液樣本,依然采用性別和年齡相匹配的方式篩選標志物,由4-硫酸化多巴胺,MG00/1846Z,9Z,12Z,15Z/00,門冬氨酰-組氨酸,酪氨酰-甲硫氨酸構成模型診斷NMIBC,在外部驗證組中AUC為0.838,由3-羥基-順-十四烯肉堿,3,16,17-三羥基-1,3,5(10)-雌甾三烯-6-酮,β-皮酮四醇,四氫皮質酮和庚基丙二酸構成模型診斷低級別NMIBC,其AUC為0.899。在NMIBC高低級別的比較中,血尿組和無血尿組的AUC分別為0.827和0.755。結論:性別和年齡能夠影響代謝組,需在實驗設計時進行控制,代謝物模型能夠診斷BC,NMIBC和低級別NMIBC,并且能夠對NMIBC進行分級。
【圖文】：

前需要對ＱＣ樣本重復進樣３－４次，以穩(wěn)定系統(tǒng)。隨后在實驗過程中固定頻次進逡逑樣ＱＣ樣本，共注入３２次ＱＣ樣本。ＰＣＡ得分圖顯示前６次ＱＣ樣本的差異較大，逡逑隨后系統(tǒng)趨于穩(wěn)定（＜ｔ２ＳＤ），如圖２ａ，聚類分析結果（圖２ｂ）進一步證明了ＱＣ逡逑數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。以上結果說明質譜分析平臺在樣品分析過程中具有良好的穩(wěn)定逡逑性和重復性。逡逑１０逡逑

異趨勢與上訴所有變量的差異趨勢相似。逡逑２、性別差異逡逑首先應用非監(jiān)督聚類的ＰＣＡ模型初步探索了代謝組的性別差異，見圖３ａ，，逡逑結果提示代謝譜可以根據(jù)性別的不同而相對聚集，即便有部分重合，但是性別逡逑差異依然較為明顯。隨后應用監(jiān)督聚類的ＯＰＬＳ－ＤＡ模型將性別差異進一步區(qū)分逡逑（圖３ｂ）并根據(jù)分類貢獻度篩選出若干性別相關的差異代謝物（詳見附表１），逡逑其中大約１／３的代謝產(chǎn)物在女性樣本中高表達，包括３－羥基氨基苯甲酸，Ｎ－乙酰逡逑氨酸和尿酸，通路分析提示色氨酸代謝，檸檬酸循環(huán)，泛酸和輔酶Ａ的生物合逡逑成都與性別相關（圖３ｃ），而在男性中，類固醇激素的合成通路被激活，但是逡逑差異并不顯著。逡逑為檢測這些代謝物對性別的區(qū)分效能，我們采用多參數(shù)ＲＯＣ曲線進行分析逡逑（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｔａｂｏａｎａｌｙｓｔ．ｃａ／ｆａｃｅｓ／Ｓｅｃｕｒｅ／ｕｐｌｏａｄ／ＲｏｃＵｐｌｏａｄＶｉｅｗ．ｘｈｔｍｌ）。分析發(fā)逡逑現(xiàn)由泛酸，５－羥基吲哚乙酸，３－羥基氨基苯甲酸，酮戊二酸和３－磺基脫氧膽酸組成逡逑的預測模型具有較好的預測能力
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.14

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本文編號：2660956