【摘要】：研究背景 腎移植是終末期腎臟病患者的最佳治療方案。腎移植術(shù)后需使用免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng),從而達(dá)到患者與移植物的順利存活。在20世紀(jì)80年代開始使用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineurin Inhibitors, CNI):主要包括環(huán)孢素(Cyclosporine,CsA)和他克莫司(Tacrolimus,Tac),因其可以有效的減少急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和改善腎移植近期療效,成為了腎移植術(shù)后免疫抑制治療的基礎(chǔ)用藥;鈣調(diào)磷酸酶抑制劑通過與相應(yīng)的胞漿受體結(jié)合形成胞漿受體蛋白復(fù)合物即環(huán)孢素與環(huán)啡啉(cyclophilin)結(jié)合、他克莫司與他克莫司結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的去磷酸化作用,破壞在T細(xì)胞活化方面具有重要作用的細(xì)胞因子基因表達(dá),抑制淋巴細(xì)胞的增殖,進(jìn)而起到預(yù)防排斥反應(yīng)的作用。目前,絕大多數(shù)腎移植術(shù)后初期使用的免疫抑制方案中均包含鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；但是,由于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎毒性,移植腎的遠(yuǎn)期存活率并沒有得到明顯改善。環(huán)孢素和他克莫司均可引起移植腎入球小動(dòng)脈的收縮,從而導(dǎo)致腎小球發(fā)生缺血性損傷；與此同時(shí),此類藥物還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積,進(jìn)而引起移植腎的纖維化,導(dǎo)致腎移植功能惡化,嚴(yán)重影響患者及移植腎的存活。相關(guān)報(bào)道指出,在持續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑超過10年的患者中,有大于10%的患者需接受腎臟替代治療[4]。為了延長(zhǎng)移植腎的長(zhǎng)期存活,臨床上開始探索避免使用此類藥物的免疫抑制方案；不具有腎毒性的免疫抑制劑西羅莫司(Sirolimus, SRL)的出現(xiàn),為避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑提供了可能。西羅莫司,是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制藥(Mammalian Target of Rapamycin inhibitors, mTORi),是從放線菌培養(yǎng)液中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,最初作為一種抗真菌藥物被開發(fā),但它在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出免疫抑制效應(yīng),后來被批準(zhǔn)為維持免疫抑制劑。其免疫抑制作用機(jī)制同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑有特異性差別;與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相似的是,西羅莫司與胞漿蛋白(即FKBP)結(jié)合,但西羅莫司-FKBP復(fù)合物不會(huì)抑制鈣調(diào)磷酸酶,避免了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎毒性；西羅莫司-FKBP復(fù)合物抑制雷帕霉素靶蛋白(TOR),阻斷細(xì)胞由G1向S期轉(zhuǎn)化,抑制淋巴細(xì)胞的增殖分化,從而起到預(yù)防排斥反應(yīng)的作用。1999年的一項(xiàng)歐洲11個(gè)中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[6],腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比,術(shù)后12個(gè)月時(shí),在移植物丟失率、患者死亡率和經(jīng)病理活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率方面,兩者類似；且西羅莫司組患者的血肌酐要低于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組；指出西羅莫司可以作為腎移植術(shù)后免疫抑制方案的基礎(chǔ)用藥。此后,臨床上關(guān)于腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司的研究不斷出現(xiàn),但關(guān)于腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司且避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑臨床效果好壞的爭(zhēng)議也層出不窮；例如,一些臨床試驗(yàn)指出腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比,在保護(hù)移植腎功能方面無明顯差異；一些試驗(yàn)指出腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比,會(huì)增加急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植物丟失率以及患者死亡率；并且在移植腎功能延遲恢復(fù)、手術(shù)切口并發(fā)癥以及巨細(xì)胞病毒感染等方面也存在不小爭(zhēng)議。 目的 查閱相關(guān)文獻(xiàn),篩選合適的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行此次Meta分析,以權(quán)衡這兩種免疫抑制方案的利弊,希望對(duì)臨床上腎移植術(shù)后初期免疫抑制方案的選用提供一定的參考意義。 方法 本分析主要根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1neta分析的相關(guān)指南進(jìn)行資料的收集和分析。以"Sirolimus, The Calcineurin Inhibitors, Cyclosporine, Tacrolimus, Kidney Transplantation"及其同義詞為關(guān)鍵詞,利用計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、SCI、EMBASE、Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(Cochrane Central Register of Controlled Trials);以“西羅莫司、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、環(huán)孢素、他克莫司、腎移植”及其同義詞為關(guān)鍵詞,利用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：相關(guān)期刊論文(CNKI)、萬方全文數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG DATE)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIPC)中有關(guān)腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。并且手工檢索相關(guān)雜志及學(xué)位論文匯編等作為補(bǔ)充,如：《中華器官移植雜志》、《中華泌尿外科雜志》、《中華腎臟病雜志》、《腎臟病與透析腎移植雜志》、《器官移植》、《臨床泌尿外科雜志》、《臨床腎臟病雜志》等腎移植及相關(guān)專業(yè)期刊中文雜志。 制定相應(yīng)的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),主要納入腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；排除非隨機(jī)對(duì)照、多重器官聯(lián)合移植、兒童腎移植、由鈣調(diào)磷酸酶抑制劑向西羅莫司轉(zhuǎn)換、在西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑同西羅莫司聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相對(duì)比等臨床試驗(yàn)。 對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估,使用Jadad評(píng)分量表對(duì)所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),主要對(duì)以下3個(gè)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)分：1.隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：2.雙盲法;3.退出與失訪(評(píng)分3分,則認(rèn)為該試驗(yàn)質(zhì)量較低；評(píng)分≥3,則認(rèn)為該試驗(yàn)具有較高的質(zhì)量)。同時(shí)判斷其是否使用分配隱藏(Allocation Concealment,AC)和是否采用意向性分析(Intention to Treat,ITT)來輔助評(píng)價(jià)所納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量。 提取所納入文獻(xiàn)中關(guān)于移植后相關(guān)臨床效果的指標(biāo),包括移植后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的患者血肌酐(Serum Creatinine)、肌酐清除率(Calculated Creatinine Clearances)、經(jīng)病理活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率(Biopsy-Proven AcuteRejection, BPAR)、排除帶功能腎死亡的移植物丟失率(Graft Loss Excluding Deaths)、總體移植物丟失率(Graft Loss Overall)、患者死亡率(Patient Mortality)方面的數(shù)據(jù)以及腎移植術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率(Delayed Graft Function,DGF)、手術(shù)切口并發(fā)癥發(fā)生率(Wound Complications)和巨細(xì)胞病毒感染發(fā)生率(CMV infections)方面的數(shù)據(jù)。因腎移植術(shù)后手術(shù)切口并發(fā)癥及巨細(xì)胞病毒感染常發(fā)生在術(shù)后的數(shù)月時(shí)間內(nèi)(移植腎功能延遲恢復(fù)定義為腎移植術(shù)后一周內(nèi)仍需接受透析治療的情況),因此,此次研究在分析此3種數(shù)據(jù)時(shí)并未按照特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行合并。 使用RevMan5.2軟件對(duì)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,在合并效應(yīng)量之前,采用卡方檢驗(yàn)(Chi-square test)和12統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)其異質(zhì)性,規(guī)定P0.1或1250%為異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effect)進(jìn)行分析；若具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects)。若異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則行敏感性分析,排除可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的某些研究后,重做Meta分析。采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference, WMD)作為連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)量,并以95%CI (Confidence Interval,CI)表示;采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk, RR)作為二分類變量的統(tǒng)計(jì)量,并以95%CI表示；使用u檢驗(yàn),當(dāng)檢驗(yàn)效能P0.05時(shí),代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次Meta分析使用漏斗圖(Funnel Plots)與失安全系數(shù)(Fail-safe Number)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚(Publish Bias)。 結(jié)果 共納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共1731位患者。其中12項(xiàng)試驗(yàn)的Jadad評(píng)分達(dá)到3分(86%),其余2項(xiàng)得分均為2分。13項(xiàng)試驗(yàn)(93%)采用意向性分析；9項(xiàng)試驗(yàn)(64%)采用分配隱藏。 Meta分析結(jié)果顯示,西羅莫司組的血肌酐(μmol/L)在術(shù)后6個(gè)月(6項(xiàng)RCTs;P=0.0001;95%CI:-19.29～6.32)及12個(gè)月(5項(xiàng)RCTs; P0.00001;95%CI:-21.10～8.24)時(shí)均顯著低于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組的肌酐清除率(ml/min)在術(shù)后6個(gè)月(7項(xiàng)RCTs;P=0.002;95%CI：2.24-10.03)及12個(gè)月(7項(xiàng)RCTs;P=0.02;95%CI:1.08～11.10)時(shí)均顯著高于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組經(jīng)病理活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率在術(shù)后6個(gè)月(6項(xiàng)RCTs:P=0.15;95%CI:0.85～2.79)及12個(gè)月(7項(xiàng)RCTs:P=0.65;95%CI:0.66-1.94)時(shí)同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組排除帶功能腎死亡的移植物丟失率在術(shù)后6個(gè)月(5項(xiàng)RCTs: P=0.27;95%CI:0.73～3.10)及12個(gè)月(7項(xiàng)RCTs;P=0.23;95%CI:0.78～2.87)時(shí)同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組總體移植物丟失率在術(shù)后6個(gè)月(5項(xiàng)RCTs;P=0.17;95%CI:0.82～3.19)及12個(gè)月(8項(xiàng)RCTs;P=0.41;95%CI:0.75～2.04)時(shí)同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組患者死亡率在術(shù)后6個(gè)月(7項(xiàng)RCTs;P=0.07;95%CI:0.91～18.56)及12個(gè)月(9項(xiàng)RCTs;p=0.84;95%CI:0.49～2.39)時(shí)同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組移植腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6項(xiàng)RCTs;P=0.50;95%CI:0.85～1.39)。 西羅莫司組手術(shù)切口并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組(10項(xiàng)RCTs;P0.00001;95%CI:1.89～3.90),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 西羅莫司組巨細(xì)胞病毒感染發(fā)生率顯著低于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組(10項(xiàng)RCTs;P0.00001;95%CI:0.22～0.55),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 1.腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比,術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí),在保護(hù)移植腎功能方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。 2.腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比,術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí),在經(jīng)病理活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植物丟失率及患者死亡率方面的差異不顯著；并且兩組在移植腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率方面的差異同樣不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3.腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比,在一定程度上降低了巨細(xì)胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn),但同時(shí)也在一定程度上增加了術(shù)后發(fā)生手術(shù)切口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。 4.此類避免使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑而使用西羅莫司的免疫抑制方案可以作為腎移植術(shù)后初期免疫抑制方案的一種選擇。腎移植術(shù)后免疫抑制方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的具體情況,選擇個(gè)體化的、合適的免疫抑制方案。 5.本次分析未能納入未發(fā)表或正在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),因此存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn),在參考此次分析的結(jié)果時(shí)應(yīng)聯(lián)系具體的臨床情況,謹(jǐn)慎對(duì)待。 6.為求得更加可靠及準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù),仍需進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)更加合理、方法學(xué)質(zhì)量更高、樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R699.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2532879