發(fā)布時間：2018-10-16 21:29

【摘要】：研究目的和背景： 蛋白尿是目前應(yīng)用最為廣泛的早期診斷、預(yù)測腎病以及心血管事件的無創(chuàng)性指標(biāo)之一。從1969年Keen首次發(fā)現(xiàn)高血糖患者尿液白蛋白排泄量的增加；到2012年我國頒布的“高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預(yù)中國專家共識”。人們經(jīng)過近半個世紀(jì)的研究,發(fā)現(xiàn)白蛋白尿與心血管事件、腎終點(diǎn)事件發(fā)生、臨床預(yù)后密切相關(guān),也是心血管、腎終點(diǎn)事件鏈重要暴露因素。檢測尿蛋白、特別尿微量白蛋白有助于發(fā)現(xiàn)各種疾病的早期腎功能損害,為心血管疾病、腎病高危患者的危險分層與制定個體化干預(yù)策略提供依據(jù)；管理好尿蛋白可望逆轉(zhuǎn)腎病的病理過程、保護(hù)靶器官功能、改善臨床預(yù)后。 目前明確能治療蛋白尿的藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物和血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物。而在心血管領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的他汀類藥物治療蛋白尿的作用卻有待臨床實踐和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步探討。 他汀類藥物,即p-羥甲基戊二酰單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是廣泛應(yīng)用于臨床的公認(rèn)的高效降脂藥。他汀類除了調(diào)整血脂水平作用外,還具有改善血管內(nèi)皮；抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖血管平滑肌細(xì)胞增殖；抑制血管炎癥反應(yīng)、抗氧化、防治動脈粥樣硬化、改善血壓、抗腫瘤、免疫作用等非調(diào)脂肪作用。大量的臨床實踐和基礎(chǔ)研究證明,他汀通過其多效的藥理機(jī)制發(fā)揮對心血管、腎功能的保護(hù)作用。 他汀對尿蛋白的影響的討論,無論在動物實驗或多個臨床試驗甚至是大型的臨床研究都出現(xiàn)兩種不同的結(jié)果；而從理論上分析,也有不同的聲音：他汀類藥物從藥理機(jī)制上分析能改善血脂指標(biāo)水平,發(fā)揮抗腎臟動脈粥樣硬化作用；保護(hù)血管內(nèi)皮和外膜脂肪舒張功能；抑制血管炎癥物質(zhì)活化、系膜細(xì)胞過度增殖及胞外基質(zhì)堆積減輕腎血管的動脈硬化；改善腎局部循環(huán)血供和腎小管的重吸收功能；通過潛在的降壓機(jī)制調(diào)節(jié)血壓、改善腎小球高濾過、高動力狀態(tài)；保護(hù)足細(xì)胞、減輕腎小管間質(zhì)損傷；從而減少尿白蛋白的濾過、減少蛋白尿。但是,某些他汀類藥物從藥理機(jī)制上分析、能誘發(fā)管型蛋白尿的產(chǎn)生：干擾了近端腎小管細(xì)胞的膽固醇合成、促進(jìn)腎小管細(xì)胞變性退化、從而影響腎小管細(xì)胞膜胞吞、重吸收蛋白質(zhì)的功能；另外,大劑量的他汀經(jīng)腎排泄,加重了腎小管重吸收的負(fù)荷,干擾了蛋白質(zhì)的重吸收；從而使尿蛋白升高。 無論是動物實驗等基礎(chǔ)研究、大型臨床研究還是meta分析均表明他汀治療能使腎病患者獲益。他汀發(fā)揮調(diào)脂、非調(diào)脂等多效機(jī)制改善腎功能：他汀可以有效地降低血漿低密度脂蛋白C(low density lipoprotein-C,LDL-C)水平,減少腎小球系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂蛋白的沉積,降低腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)壓,改善腎臟局部異常的血液流變學(xué)指標(biāo)。他汀還可以減少甲羥戊酸的合成而抑制小G蛋白的異戊二烯化,使其以無活性的形式在胞漿內(nèi)大量堆積,從而抑制高血糖、高脂血癥、高胰島素血癥等誘發(fā)的腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的增殖；抑制細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能；調(diào)節(jié)外周血管舒縮功能,導(dǎo)致血管舒張,降低血壓；作用于各種免疫細(xì)胞(主要是單核巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞)的聚集、分化、增殖、分泌活動,干預(yù)腎臟疾病的免疫應(yīng)答,改善腎功能。 從腎臟疾病鏈來談,尿蛋白是最重要的暴露因素之一；腎臟臨床事件是聯(lián)系暴露因素和終點(diǎn)結(jié)局(死亡)最重要的一環(huán)；全因死亡是腎病進(jìn)展的最終結(jié)局。評價對全因死亡終點(diǎn)的影響是一切治療手段有效性最有力的證據(jù)。目前單獨(dú)以尿蛋白、腎臟事件報道、全因死亡例數(shù)作為一級觀察終點(diǎn),關(guān)于他汀對腎病疾病鏈全面的系統(tǒng)評價文章,國內(nèi)外均未見報道。 我們的研究對尿蛋白不同的測量指標(biāo)進(jìn)行分析、在尿蛋白從微量白蛋白、顯性蛋白尿不同階段分別做系統(tǒng)評價,較為全面反應(yīng)他汀類藥物對蛋白尿的干預(yù)作用。并通過他汀對腎臟事件、非透析患者全因死亡的系統(tǒng)評價,全面評估他汀在從暴露因素、臨床事件、結(jié)局死亡整個腎臟事件鏈的干預(yù)作用,從而為腎病治療學(xué)發(fā)展、臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 研究方法 第一部分：他汀對尿蛋白的影響 本部分實驗又分為兩組。根據(jù)基線尿蛋白測量指標(biāo)水平分為顯性蛋白尿組和微量白蛋白尿組。顯性蛋白尿組：基線24h尿蛋白定量大于1000mg;尿微量白蛋白組：基線微量的白蛋白排出30mg/24h、或尿白蛋白與肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio, UACR)為30-300mg/g,或尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion ratio, UAER)定量20-200mg/min。利用PubMed、Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀對尿蛋白、尿微量白蛋白影響的臨床隨機(jī)對照試驗。他汀檢索詞：'HMG CoA reductase inhibitors" OR"statin" OR "Simvastatin" OR "fluvastatin" OR "lovastatin " OR "Rosuvastatin" OR "atorvastatin" OR "xuezhikang";尿蛋白的檢索詞："urinary microalbumin" OR "microalbuminuria" OR "albumin creatinine ratio" OR "ACR" OR "urinary albumin excretion ratio" OR "AER"OR "proteinuria" OR "24h albumin";隨機(jī)對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR "clinical trial"OR "random" OR "control"OR"RCT"。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進(jìn)行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行擴(kuò)展檢索,閱讀相關(guān)綜述和相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),通過制定的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入試驗、同時對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。提取實驗組和對照組患者的基本情況、試驗后尿蛋白或微量白蛋白測量值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差、利用RevMan軟件對其行meta分析、評價他汀類藥物對顯性蛋白尿、微量白蛋白尿的影響。繪制森林圖分析結(jié)果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結(jié)果采用相應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性I250%時,采用固定效應(yīng)模型；反之,I250%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。 第二部分：他汀對腎臟事件的影響 腎臟事件包括終末期腎臟疾病(腎衰竭導(dǎo)致透析或移植),肌酐水平增加一倍,腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)下降50%。利用PubMed、 Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀與各級腎臟事件發(fā)生事件報道有關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗。他汀檢索詞：“HMG CoA reductaseinhibitors " OR "statin "OR"Simvastatin" OR"fluvastatin"OR"lovastatin " OR "Rosuvastatin" OR "atorvastatin" OR"xuezhikang";腎臟事件的檢索詞："End stage renal disease"OR " doubling of creatinine" OR "progression of impaired renal function" OR"50%decrease in eGFR"OR"kidney event""Dialysis"OR"kidney transplantation";隨機(jī)對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR"clinical trial"OR "random" OR "control"OR "RCT"。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進(jìn)行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫經(jīng)行擴(kuò)展檢索,閱讀相關(guān)綜述和相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),通過制定的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入試驗、同時對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。主要的觀察指標(biāo)是應(yīng)用他汀后,各種腎臟事件發(fā)生例數(shù)。利用RevMan軟件對其行neta分析、評價他汀類藥物腎臟事件發(fā)生的影響。繪制森林圖分析結(jié)果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結(jié)果采用相應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性I250%時,采用固定效應(yīng)模型；反之,I250%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 利用PuMed、Cochrane library、EMBASE數(shù)據(jù)庫,全面檢索迄今為止他汀與非腎臟透析腎病患者死亡發(fā)生例數(shù)報道有關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗。他汀檢索詞：" HMG CoA reductase inhibitors " OR "statin "OR "Simvastatin "OR "fluvastatin" OR "lovastatin "OR"Rosuvastatin"OR "atorvastatin"OR"xuezhikang";非透析治療的檢索詞："not requiring dialysis"OR "nondialytic treatment";隨機(jī)對照試驗檢索詞："randomized controlled"OR"clinical trial"OR "random" OR "control"OR "RCT";全因死亡的檢索詞“all cause mortality" OR"death "OR "mortality"OR "end point "。各個不同范籌檢索詞用“AND”連接,進(jìn)行檢索；同時在各個數(shù)據(jù)庫經(jīng)行擴(kuò)展檢索,閱讀相關(guān)綜述和相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),通過制定的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入試驗、同時對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。主要的觀察指標(biāo)是應(yīng)用他汀后,非透析病人發(fā)生死亡例數(shù)。利用RevMan軟件對其行meta分析、評價他汀類藥物腎臟事件發(fā)生的影響。繪制森林圖分析結(jié)果、并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚；根據(jù)檢驗結(jié)果采用相應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性I250%時,采用固定效應(yīng)模型；反之,I250%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。 結(jié)果： 第一部分他汀對尿蛋白的影響 本研究共納入8個試驗,其中顯性蛋白尿6個、微量白蛋白尿2個；6個研究為B級,2個研究為C級。Jadad評分為1-3分。顯性蛋白尿組分析共納入6個研究,共患者311例。他汀治療組156例、對照組155例；入選文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析；結(jié)果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可降低顯性蛋白尿患者24小時尿蛋白定量734.44mg [(95%CI-826.41,-642.48), z=15.65, P0.01]。結(jié)果提示他汀類藥物可有效降低顯性蛋白尿；漏斗圖提示6個研究分布不對稱,存在發(fā)表偏倚的可能。 微量蛋白尿組共納入2個研究,均以白蛋白排泄率為測量指標(biāo)。入選文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗I2=51%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)一步分析；結(jié)果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,略降低微量蛋白尿患者UAER34.27μg/min [(95%CI-88.06,19.51),Z=1.25,P0.05]。這表明他汀類藥物有降低尿微量白蛋白的趨勢,但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。 第二部分他汀對腎臟事件的影響 本研究共納入5個試驗,均為高質(zhì)量的研究,Jadad評分為3-5分(5分表)。他汀治療組18064例、對照組18073例；入選文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析；結(jié)果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可降低患者腎臟事件的發(fā)生[OR=0.91,(95%CI0.83,0.99),z=2.09, P=0.04]。這表明他汀類藥物減少腎臟事件的發(fā)生；剔除SUB-SHARP研究行敏感性分析。結(jié)果提示,他汀有降低腎臟事件發(fā)生趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.79,(95%CI0.61,1.01),z=1.86,P=0.06]。這說明本次meta分析結(jié)論欠穩(wěn)定；漏斗圖提示5個研究大致分布對稱,發(fā)表偏倚可能性不大。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 本研究共納入7個試驗,Jadad評分為1-5分(5分表)。他汀治療組14197例、對照組14404例；入選文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗I250%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析；結(jié)果顯示與對照組相比經(jīng)他汀治療后,可減少患者全因死亡例數(shù)[OR=0.77,(95%CI0.70,0.85),Z=5.32,P0.01]。剔除PPP研究行敏感性分析,未實質(zhì)性改變原來結(jié)果,說明本次研究結(jié)論較為可信。[OR=0.64,(95%CI0.49,0.84),Z=3.21,P0.01]。漏斗圖提示7個研究大致分布對稱,發(fā)表偏倚可能性不大。 結(jié)論： 本研究通過觀察他汀干預(yù)腎臟疾病鏈三個重要的環(huán)節(jié)(暴露因素、臨床事件、終點(diǎn)死亡)的影響,來系統(tǒng)、全面評價他汀類藥物對腎臟疾病的影響。結(jié)果顯示：他汀類藥物干預(yù)能有效減少顯性蛋白尿,減少腎臟事件的發(fā)生；降低腎病非透析患者全因死亡；但未能減少尿微量白蛋白。以上結(jié)果清晰表達(dá)以下結(jié)論：他汀類藥物能有效干預(yù)腎病危險因素、減少臨床事件,最終改變臨床結(jié)局。 局限性及展望： 第一部分他汀對尿蛋白的影響 共納入8個研究,納入的樣本量不多,為中、低質(zhì)量的研究,降低了本次研究的檢驗效能。我們雖多次擴(kuò)大檢索范圍,但遺憾的是本研究微量白蛋白組納入研究只有2個、入選病例少、我們應(yīng)謹(jǐn)慎對待他汀對微量白蛋白尿的研究結(jié)果。隨著研究的深入,未來必將有更多,大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來支持、驗證我們的研究結(jié)論。 第二部分他汀對腎臟事件的影響 納入共5個隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial, RCT)的Jadad評分在3-5分之間,證據(jù)水平為高級。入選的RCT雖然質(zhì)量高,但只有5個,這也限制了我們通過亞組分析他汀對不同的腎臟事件行的影響；納入研究樣本量差異較大(從123-16145)、SUB-SHARP研究占的權(quán)重大,行敏感性分析提示單一研究對最后結(jié)果影響大,影響了統(tǒng)計效力；盡管漏斗圖未顯示明顯偏倚,但發(fā)表偏倚不可避免。 未來還需要更多高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照實驗以腎臟事件為一級終點(diǎn)而不是安全性指標(biāo),來觀察他汀對臨床腎臟事件的影響。 第三部分他汀對腎病非透析患者全因死亡的影響 本次研究入選的RCT7個,6個為中、高級質(zhì)量研究、1個為低質(zhì)量研究。納入研究少,這限制了我們通過亞組分析他汀對不同病因造成死亡的影響；納入研究樣本量差異較大(從17-16824)、PPP研究占的權(quán)重大,單一研究對最后結(jié)果影響大,影響了統(tǒng)計效力；但敏感性分析提示本次研究結(jié)論較為穩(wěn)定；盡管漏斗圖未顯示明顯偏倚,但發(fā)表偏倚不可避免。究竟他汀能不能改變腎病最終結(jié)局,答案還待未來臨床實踐、循證試驗去揭曉。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R692

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2275676