發(fā)布時間：2018-06-03 02:40

  本文選題：基質(zhì)金屬蛋白酶-12 + 糖尿病腎病��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：隨著世界經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人們生活水平的普遍升高,飲食結(jié)構(gòu)中高糖、高脂成分所占比率逐年提高,致使人類糖尿病及高脂血癥的發(fā)病率逐年增加。我國作為世界上最大的糖尿病流行地,超過1.3億的糖尿病患者給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān),糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)作為糖尿病患者主要微血管并發(fā)癥之一,已經(jīng)成為終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的重要病因,與糖尿病患者的死亡率密切相關(guān)。同時脂代謝紊亂如高脂血癥,也是糖尿病腎病的重要危險因素,增高的血脂可以直接沉積在腎臟中造成腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等損傷,加重腎小球硬化。因此糖尿病腎病以及高脂血癥伴隨血糖升高、血脂異�？梢鹨幌盗心I臟病理改變,包括細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)聚集、氧化應(yīng)激、炎細(xì)胞浸潤等,加重腎臟纖維化(renal fibrosis)。腎臟纖維化又是所有慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)展至終末期腎臟病的共同通路。目前認(rèn)為腎臟纖維化是一個類似于損傷的愈合反應(yīng)過程。在炎癥損傷反應(yīng)過程中,腎臟內(nèi)出現(xiàn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤和T細(xì)胞激活,活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增多,炎細(xì)胞及促炎細(xì)胞趨化因子分泌增加,上述病理改變又通過激活腎臟系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞分泌大量的ECM組分,逐漸加重腎臟纖維化,最終發(fā)展至終末期腎衰竭,而使正常腎功能永久喪失�；|(zhì)金屬蛋白酶-12(matrix metalloproteinase-12,MMP-12),又稱為巨噬細(xì)胞金屬蛋白酶,最早是在巨噬細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種能夠降解彈性蛋白(elastin)的金屬蛋白酶。研究表明,MMP-12不僅可以降解其主要底物-彈性蛋白,而且同樣可以降解其它一些ECM組分,如IV型膠原、纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Vitronectin、蛋白多糖、硫酸軟骨素和髓磷脂堿性蛋白等。目前已知MMP-12可在肥厚性破骨細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、活化的腎系膜細(xì)胞和一些癌癥細(xì)胞表達(dá)。MMP-12表達(dá)異常與腹主動脈瘤、動脈粥樣硬化和肺氣腫等疾病密切相關(guān),但是MMP-12的表達(dá)對于糖尿病腎病和高脂腎損傷中所產(chǎn)生的相關(guān)病理機(jī)制還鮮有報道。目的:通過對體外培養(yǎng)的糖尿病大鼠腎小球系膜細(xì)胞以及DN、高脂腎損傷動物模型進(jìn)行研究,觀察MMP-12基因表達(dá)缺失在DN和高脂腎損傷中細(xì)胞外基質(zhì)、氧化應(yīng)激、炎細(xì)胞浸潤等方面發(fā)揮的腎保護(hù)作用及其機(jī)制。方法:本研究利用體外培養(yǎng)的SD大鼠腎小球系膜細(xì)胞(glomerular mesangial cell,GMC),觀察高糖對GMC中MMP-12基因、大鼠GMC中ECM和氧化應(yīng)激相關(guān)基因和蛋白表達(dá)的影響,并通過si RNA敲低MMP-12基因的表達(dá),觀察MMP-12基因表達(dá)降低后對與腎臟纖維化密切相關(guān)的TGF-b1信號途徑的影響。為闡明MMP-12的在DN中的相關(guān)機(jī)制,利用MMP-12基因敲除小鼠構(gòu)建鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病動物模型,探討MMP-12基因表達(dá)缺失在DN中的腎保護(hù)作用。利用載脂蛋白E(apolipoprotein E,apo E)和MMP-12雙基因敲除小鼠構(gòu)建高脂飲食(high fat diet,HFD)誘導(dǎo)的小鼠高脂腎損傷動物模型,探討MMP-12基因表達(dá)缺失在高脂腎損傷中的腎保護(hù)作用。并同時應(yīng)用熒光實時定量反轉(zhuǎn)錄PCR(Real Time-q PCR)、Western blot檢測ECM、氧化應(yīng)激和炎細(xì)胞浸潤相關(guān)基因m RNA及蛋白質(zhì)表達(dá)變化;應(yīng)用免疫熒光染色確定相關(guān)蛋白的相互作用;應(yīng)用免疫組化染色觀察腎臟組織中ECM聚集、氧化應(yīng)激、炎細(xì)胞浸潤這三方面病理改變,最終闡明MMP-12基因表達(dá)缺失在糖尿病腎病小鼠模型和HFD誘導(dǎo)腎損傷小鼠動物模型中發(fā)揮的腎保護(hù)作用及其機(jī)制。結(jié)果:1 MMP-12對高糖誘導(dǎo)的大鼠GMC中ECM表達(dá)和氧化應(yīng)激的影響1.1 SD大鼠腎小球系膜細(xì)胞分離和培養(yǎng):SD大鼠GMC體外傳代培養(yǎng)后分為三組,即正常對照組(D-葡萄糖5.5mmol/L,NG組)、甘露醇組(甘露醇25mmol/L,MG組)、高糖組(D-葡萄糖30 mmol/L,HG組)。分別于處理后的不同時間點收集細(xì)胞,提取蛋白和總RNA,Western blot和Real Time-q PCR分析MMP-2、MMP-9、MMP-12、TGF-b、FN、LN等主要的ECM、氧化應(yīng)激相關(guān)基因和蛋白表達(dá)的變化;通過si RNA敲低MMP-12基因的表達(dá)觀察其對腎臟纖維化密切相關(guān)的TGF-b1信號途徑的影響。1.2高糖誘導(dǎo)SD大鼠腎小球GMC上調(diào)ECM相關(guān)基因的表達(dá):Real time q PCR的結(jié)果表明,與NG組相比,HG處理后GMC中的MMP-2、MMP-9、MMP-12、FN和LN基因的表達(dá)均上調(diào),其中MMP-2、MMP-9、FN和LN基因的表達(dá)于6-12 h開始升高,呈時間依賴性,MMP-2到48 h時達(dá)到峰值,72 h后表達(dá)略有下降,但仍高于NG組和MG組其他各時間觀察點(P0.05);MMP-9到24 h時達(dá)到峰值,48h、72 h后表達(dá)略有下降,但仍高于NG組和MG組其他各時間觀察點(P0.05);FN和LN到72 h時達(dá)到峰值;而MMP-12基因的表達(dá)于6 h開始升高,呈時間依賴性,到12 h時達(dá)到峰值(P0.05),一直持續(xù)高表達(dá)至48h,72 h后表達(dá)略有下降,但仍高于NG組和MG組其他各時間觀察點(P0.05)。1.3高糖誘導(dǎo)GMC上調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá):Western blot結(jié)果顯示,高糖能夠誘導(dǎo)GMC表達(dá)不同類型的NADPH氧化酶(Nox),與NG組相比,HG處理后Nox2、Nox4以及亞基p67phox和p22phox的表達(dá)在48 h后達(dá)到峰值,72 h后其表達(dá)仍然高于同一時間點NG組和MG組細(xì)胞(P0.05)。1.4敲低MMP-12基因的表達(dá)顯著抑制TGF-b1的信號途徑:Western blot結(jié)果顯示,GMC經(jīng)HG刺激后不僅顯著上調(diào)TGF-b1的表達(dá),而且促使TGF-b1(4 ng/m L,10 min)誘導(dǎo)的ERK1/2和Akt磷酸化增強(qiáng)。而si RNA敲低GMC中MMP-12基因的表達(dá),則能夠顯著抑制HG上調(diào)的TGF-b1表達(dá)及其增強(qiáng)ERK1/2和Akt磷酸化的作用。2 MMP-12基因表達(dá)缺失在糖尿病腎病小鼠模型中發(fā)揮腎保護(hù)作用2.1 WT組小鼠和MMP-12-/-組小鼠生化指標(biāo)和腎功能指標(biāo)的變化:MMP-12基因敲除小鼠和相同遺傳背景的C57BL/6J(WT)小鼠腹腔一次性注射STZ(175 mg/kg)制備DN動物模型,造模成功后八周檢測小鼠生化指標(biāo)和腎功能指標(biāo)的變化。WT組小鼠和MMP-12-/-組小鼠無論是對照組(NC)還是糖尿病腎病組(DN)體重和血壓無顯著差異,但是DN組的血糖水平顯著高于NC組(WT組,DN小鼠288.4±14.3 vs NC 128.6±13.6,P0.05;MMP-12-/-組,DN小鼠245.3±11.7 vs NC 134.9±14.1,P0.05),該結(jié)果表明,MMP-12基因敲除能夠顯著抑制STZ誘導(dǎo)血糖升高(MMP-12-/-組,DN 245.3±11.7 vs WT DN 288.4±14.3,P0.05)。DN組同NC組相比,24小時尿白蛋白排泄(albumin excretion,mg/24 h)、血肌酐(SCR)和尿素氮(BUN)顯著升高(P0.05),表明此時糖尿病腎臟病變加重,腎功能受損,但是MMP-12-/-組中DN小鼠同WT組中DN小鼠相比,24小時尿白蛋白排泄、SCR和BUN水平有顯著降低,表明MMP-12表達(dá)缺失能夠部分逆轉(zhuǎn)STZ誘導(dǎo)的腎損傷,對DN產(chǎn)生一定的腎保護(hù)作用。2.2 MMP-12的表達(dá)與腎損傷程度密切相關(guān):PAS染色結(jié)果表明,STZ誘導(dǎo)8周后,WT組中DN小鼠腎小球體積顯著增大、系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚。MMP-12-/-組中DN小鼠同WT組DN小鼠相比,腎臟病變程度明顯減弱。同時免疫組化染色結(jié)果顯示,WT組中DN小鼠腎小球部位MMP-12陽性染色顆粒明顯增多,表明MMP-12的表達(dá)和腎小球病變程度具有正相關(guān)性。2.3 MMP-12缺失抑制STZ誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)聚集和促炎相關(guān)基因的表達(dá):Real time q PCR結(jié)果顯示,MMP-12-/-組DN小鼠腎組織中MMP-12、MMP-2和MMP-9基因的轉(zhuǎn)錄水平較WT組DN小鼠表達(dá)顯著降低;MMP-12-/-組DN小鼠腎組織中TGF-b1及其下游FN和LN等纖維化相關(guān)基因表達(dá)均較WT組的DN小鼠顯著下調(diào);MMP-12基因缺失同時抑制了腎小球單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞標(biāo)記分子單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和CD11b的表達(dá)。2.4 MMP-12缺失逆轉(zhuǎn)在腎小球STZ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤:免疫組化結(jié)果表明,與WT組NC小鼠相比,WT組DN小鼠腎小球區(qū)域能檢測到較強(qiáng)的CD68陽性染色顆粒,而在MMP-12-/-組DN小鼠腎小球中CD68的表達(dá)卻顯著低于WT組DN小鼠,Real time q PCR結(jié)果也同時證實了CD68轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平具有相同的變化趨勢。2.5 MMP-12缺失抑制STZ誘導(dǎo)的腎小球氧化應(yīng)激:Western blot結(jié)果表明WT組中,STZ誘導(dǎo)DN小鼠腎小球中Nox4和p67phox表達(dá)顯著增加,而MMP-12表達(dá)缺失能夠顯著降低腎小球中Nox4和p67phox的表達(dá)。STZ的誘導(dǎo)作用通常是通過激活上游的MCP-1和TGF-b的表達(dá)來完成的。同WT組對照小鼠相比,STZ誘導(dǎo)WT組DN小鼠腎小球中MCP-1和TGF-b的表達(dá)及其下游信號分子ERK1/2和Akt的磷酸化顯著增加,而MMP-12表達(dá)缺失能夠逆轉(zhuǎn)STZ對這兩種促氧化應(yīng)激蛋白的表達(dá)和下游信號分子的磷酸化的促進(jìn)作用。3 MMP-12基因表達(dá)缺失在高脂腎損傷小鼠模型中發(fā)揮腎保護(hù)作用3.1 MMP-12缺失逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的腎損傷:HFD飼養(yǎng)apo E-/-和apo E-/-MMP-12-/-小鼠不同時間點后生化指標(biāo)顯示,apo E-/-和apo E-/-MMP-12-/-小鼠的體重、血壓、總膽固醇、甘油三酯、HDL和LDL水平在各組無明顯差異。同正常飲食小鼠相比,反映腎功能指標(biāo)的24小時尿蛋白定量和血清肌酐濃度在HFD后第6和第9個月顯著增高,但是apo E-/-MMP-12-/-小鼠HFD組這兩個指標(biāo)顯著低于同時間點HFD組的apo E-/-相小鼠,該結(jié)果表明MMP-12缺失能夠部分逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的腎臟損傷。3.2 HFD誘導(dǎo)腎小球MMP-12的表達(dá):免疫組化和Real-time q PCR結(jié)果顯示,在HFD誘導(dǎo)的apo E-/-小鼠中,MMP-12陽性染色顆粒隨HFD處理時間的延長呈持續(xù)增多的趨勢;腎小球MMP-12 m RNA水平通過q RT-PCR進(jìn)行分析,結(jié)果顯示了相同的變化趨勢。3.3 MMP-12缺失抑制HFD誘導(dǎo)的腎小球胞外基質(zhì)聚集和促炎相關(guān)基因的表達(dá):免疫組化和Real-time q PCR技術(shù)顯示,HFD能夠誘導(dǎo)apo E-/-小鼠FN和IV型膠原在腎組織的持續(xù)表達(dá),而MMP-12缺失則可逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的FN和IV型膠原的表達(dá)上調(diào)過程;Real-time q PCR結(jié)果表明,HFD處理3個月后apo E-/-小鼠腎臟纖維化標(biāo)記基因TGF-β1,炎癥相關(guān)基因MCP-1和CD11b的m RNA水平顯著增加,而apo E-/-MMP-12-/-小鼠腎小球中這兩類基因的m RNA水平顯著低于同時間點的apo E-/-小鼠;3.4 MMP-12缺失逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在腎小球的募集和浸潤:免疫組化和Real-time q PCR結(jié)果顯示,apo E-/-小鼠腎小球巨噬細(xì)胞募集和浸潤在HFD處理后3、6、9個月持續(xù)表達(dá)增強(qiáng),而MMP-12缺失可以抑制HFD誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在腎小球的募集和浸潤。3D膠細(xì)胞體外侵染實驗進(jìn)一步表明,MMP-12缺失能夠拮抗或抑制HFD誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞募集和浸潤過程。免疫熒光染色后應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡觀察,結(jié)果顯示腎小球MMP-12是由募集和浸潤的巨噬細(xì)胞分泌或是由損傷導(dǎo)致的活化系膜細(xì)胞分泌。3.5 MMP-12缺失抑制HFD誘導(dǎo)的腎小球氧化應(yīng)激過程:Western blot結(jié)果顯示HFD能夠誘導(dǎo)apo E-/-小鼠Nox4和p67phox的持續(xù)表達(dá),而MMP-12缺失則逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的Nox4和p67phox的表達(dá)上調(diào)過程。對其信號途徑的研究表明,HFD誘導(dǎo)的apo E-/-小鼠腎小球中ERK1/2和Akt的磷酸化水平在3-6個月時顯著增強(qiáng),但這種影響可在MMP-12表達(dá)缺失時而被顯著抑制。結(jié)論:1高糖可以誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞中MMP-12、細(xì)胞外基質(zhì)組分、促炎因子及氧化應(yīng)激等相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào);2敲低MMP-12基因的表達(dá)顯著抑制與腎臟纖維化密切相關(guān)的TGF-?1的信號途徑;3 MMP-12基因表達(dá)缺失可以通過降低FN、LN、IV型膠原減少細(xì)胞外基質(zhì)聚集,通過減少NADPH氧化酶表達(dá)抑制氧化應(yīng)激,通過降低促炎因子表達(dá)抑制炎細(xì)胞浸潤,進(jìn)而在STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎損傷小鼠動物模型及HFD誘導(dǎo)的高脂腎損傷小鼠動物模型中發(fā)揮腎保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：1971147