本文選題：SOD2 + IGF-1R�。� 參考：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性常見的惡性腫瘤。隨著人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境因素等改變,我國前列腺癌發(fā)病率,特別是晚期前列腺癌的發(fā)病率呈顯著上升趨勢。內(nèi)分泌治療是PCa的首選治療方案,但大多數(shù)患者在治療后一年左右復(fù)發(fā),演變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌(Hormone-refractory prostate cancer, HRPC),常伴有骨轉(zhuǎn)移等,惡性程度高。目前以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的化療是治療HRPC的一線方案,能適當(dāng)提高患者的生存率。然而,化療后產(chǎn)生的毒副作用、多藥耐藥等問題同樣嚴(yán)重制約其治療效果。多烯紫杉醇作為廣譜抗腫瘤藥物,其耐藥機制已有研究：如多烯紫杉醇的作用靶點α-或β-微管蛋白高表達或作用位點突變；藥物外排蛋白P-glycoprotein (P-gp)、MRP1等高表達導(dǎo)致多烯紫杉醇在細胞內(nèi)的濃度減少；抗凋亡蛋白BCL2, XIAP, Survivin,以及Clusterin的高表達使藥物誘導(dǎo)凋亡的作用下降。此外,以炎癥因子如Interleukin (IL)-1β,IL6,和腫瘤壞死因子TNF-α等也參與細胞多藥耐藥、侵襲轉(zhuǎn)移等。然而,前列腺癌多藥耐藥細胞有其特殊之處,如P-gp不表達,IL6表達升高等。同時,單靶點藥物如用反義核酸抑BCL2或著用抗體封閉IL6并沒有取得理想的治療療效。因此,尋找與耐藥表型相關(guān)的關(guān)鍵分子／信號將對闡明前列腺癌耐藥機制、治療靶點具有重要意義。 課題組前期研究發(fā)現(xiàn),通過多烯紫杉醇誘導(dǎo)的前列腺癌多藥耐藥細胞,微管蛋白有所增加,炎癥因子IL6上調(diào)顯著,但P-gp無表達。為確定其耐藥機制,本研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,通過對激素非依賴PCa多藥耐藥細胞、敏感細胞進行蛋白表達差異分析,確定了10個差異蛋白。通過初步的功能分析,發(fā)現(xiàn)耐藥細胞中超氧化物岐化酶(superoxide dismutase2, SOD2)高表達而且實驗數(shù)據(jù)顯示耐藥細胞與敏感細胞相比處于還原狀態(tài)。受氧化還原狀態(tài)調(diào)控的蛋白如insulin-like growth factor1receptor(IGF-1R)、(B-cell CLL/lymphoma2)BCL2等表達升高。進一步分析證實,SOD2通過降低ROS而下調(diào)β-Aresstin1(ARRB1)的蛋白表達,導(dǎo)致由ARRB1介導(dǎo)的IGF-1R降解受阻,進而增加IGF-1R的蛋白水平。另外,耐藥細胞高表達的炎癥因子IL6通過上調(diào)STAT3增加]IGF-1R的mRNA水平,同時IL6也可上調(diào)SOD2的表達。因此,細胞的氧化還原狀態(tài)(低水平的ROS)和炎癥因子(高表達的IL6)可分別從蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)IGF-1R的表達,高表達的IGF-1R通過上調(diào)BCL2和藥泵蛋白Multidrug resistance associated protein2(MRP2)介導(dǎo)細胞的藥物耐受。 第一部分蛋白質(zhì)組學(xué)篩選鑒定SOD2為前列腺癌細胞多烯紫杉醇耐藥相關(guān)蛋白 一、前列腺癌多藥耐藥株的構(gòu)建 前列腺癌PC3細胞為激素非依賴細胞株,抗凋亡能力較強、惡性程度高。我們以PC3細胞為模型、以多烯紫杉醇(Docetaxel, Doc)為誘導(dǎo)藥物,通過濃度遞增法誘導(dǎo)篩選耐藥細胞株,得到能夠在含終濃度為20nM多烯紫杉醇的培養(yǎng)基里穩(wěn)定生長的耐藥細胞株P(guān)C3/DoC。 PC3/Doc對多烯紫杉醇的半數(shù)致死濃度(IC50)提高38倍,并對拓?fù)洚悩?gòu)酶靶向藥物多柔比星產(chǎn)生交叉耐藥性,其耐藥倍數(shù)為8倍,對DNA損傷藥物順鉑的交叉耐藥性較弱(耐藥倍數(shù)為2倍),表明PC3/Doc具有多藥耐藥特性。 二、蛋白質(zhì)組學(xué)研究PC3細胞與耐藥PC3/Doc的差異蛋白及功能分析 1、熒光差異雙向電泳-質(zhì)譜技術(shù)分析PC3細胞與其耐藥細胞PC3/Doc的蛋白表達差異譜：通過對48個差異點分析,確定出10種差異表達蛋白,其中表達上調(diào)的5種蛋白為：超氧化物岐化酶2(SOD2)、熱休克蛋白90β1(HSP9OB1)、細胞增殖核抗原(PCNA)、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶A3(PDIA3)、細胞色素b-cl復(fù)合物亞基1(QCR1)；表達下調(diào)的蛋白有：周質(zhì)素3(PLIN3)、 Ras特異性GTP結(jié)合蛋白(RANG)、II型角蛋白(k2C7)、核苷二磷酸激酶A (NDKA)、波形蛋白(VIME)。 2、差異蛋白的表達驗證：我們通過蛋白免疫印跡技術(shù)對蛋白質(zhì)組學(xué)篩選得到的部分差異蛋白進行表達水平的驗證,結(jié)果表明SOD2、HSP90B1、PCNA、PDIA3在耐藥細胞中高表達,NDKA、VIME在耐藥細胞中低表達,與組學(xué)結(jié)果一致。另外,我們前期的Microarray數(shù)據(jù)表明,耐藥細胞中SOD2、HSP90、PDIA3在轉(zhuǎn)錄水平也同樣高表達 3、差異蛋白在耐藥細胞的功能分析：根據(jù)現(xiàn)有實驗條件,采用RNAi方法降低耐藥細胞中三種高表達的蛋白SOD2、HSP90B1、PDIA3,并分析表達下調(diào)后細胞對藥物的敏感性,結(jié)果顯示,下調(diào)SOD2表達可顯著增加細胞對藥物的敏感性。而在敏感細胞PC3中高表達SOD2,可顯著增加細胞對藥物的耐受。鑒于SOD2的表達和作用,我們確定SOD2可能在前列腺癌耐藥過程中具有重要作用,并進一步分析其參與耐藥的作用機制。 第二部分SOD2通過調(diào)控IGF-1R表達參與前列腺癌細胞的多烯紫杉醇耐藥 一、耐藥細胞SOD2等抗氧化酶對細胞氧化還原狀態(tài)的影響 1、耐藥細胞ROS水平降低：流式分析結(jié)果顯示,與敏感株P(guān)C3細胞相比,耐藥PC3/Doc細胞中ROS水平顯著降低,還原型GSH與氧化型谷胱甘肽GSSG的比率上升,表明耐藥細胞處于低氧狀態(tài)。 2、SOD2參與ROS水平的調(diào)節(jié)：流式分析結(jié)果顯示,降低耐藥細胞SOD2的表達會增加耐藥細胞的ROS水平,表明SOD2的高表達參與降低耐藥細胞氧化水平。定量PCR結(jié)果和Microarray數(shù)據(jù)表明,其它抗氧化酶或蛋白,如過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTP1)、硫氧還蛋白(TXN)在耐藥細胞中顯著上調(diào),而超氧歧化酶1(SOD1)、硫氧還蛋白過氧化物酶3(PRDX3)、nuclear factor erythroid2-like2(NFE2L2)略有升高。以上結(jié)果表明,耐藥細胞中ROS水平的降低是一系列抗氧化酶共同作用的結(jié)果,SOD2參與其中。 二、SOD2正調(diào)控IGF-1R的蛋白表達,但對其轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有影響 1、氧化還原狀態(tài)調(diào)控基因表達：利用Microarray數(shù)據(jù)分析26多個受氧化還原狀態(tài)調(diào)控基因的變化,結(jié)合定量PCR驗證,發(fā)現(xiàn)IGF-1R、CXCR4、BCL2在耐藥細胞中表達顯著上調(diào)。蛋白印跡實驗進一步確定IGF-1R和BCL2在耐藥細胞中高表達。 2、SOD2上調(diào)IGF-1R的蛋白表達：在耐藥PC3/Doc細胞中,通過siRNA靶向降低SOD2水平,IGF-1R蛋白水平降低,其mRNA水平并沒有變化。在PC3細胞中,過表達SOD2能明顯上調(diào)IGF-1R蛋白水平,但對IGF-1R的轉(zhuǎn)錄沒有明顯影響。 三、SOD2通過抑制IGF-1R的降解而穩(wěn)定其蛋白水平 1、耐藥細胞中IGF-1R的穩(wěn)定性增加：由于耐藥細胞中IGF-1R的蛋白水平顯著上調(diào),我們首先分析其蛋白的穩(wěn)定性。IGF-1R的泛素化降解途徑通常是由ARRB1和MDM2或者NEDD4和GRBI0介導(dǎo)的。定量PCR結(jié)果顯示,NEDD4和GRBI0的表達在敏感細胞和耐藥細胞中并無顯著差異,但ARRB1在耐藥細胞中的表達顯著降低、MDM2顯著上調(diào)。蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,耐藥細胞ARRB1的蛋白水平也明顯降低。ARRB1作為銜接蛋白將MDM2(E3)募集到]IGF-1R,對IGF-1R降解至關(guān)重要。在PC3細胞中干擾下調(diào)ARRB1后,IGF-1R表達顯著恢復(fù),表明PCa細胞中ARRB1介導(dǎo)IGF-1R的降解。 2、在耐藥細胞中敲低SOD2上調(diào)ARRB1的表達,同時IGF-1R表達下調(diào)；在敏感細胞中過表達SOD2下調(diào)ARRB1的表達,同時上調(diào)IGF-1R的表達。 3、SOD2介導(dǎo)的低水平ROS降低ARRB1的表達：在SOD2低表達、ROS水平相對較高的PC3細胞中加入抗氧化劑維生素C (VC)處理后,ARRB1的蛋白水平隨著作用時間的延長而逐漸減少,IGF-1R的多泛素化程度降低；而SOD2高表達、ROS水平較低的耐藥細胞經(jīng)H2O2刺激后,顯著增加ARRB1的蛋白水平和IGF-1R蛋白的多泛素化。 4、ARRB1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控：通過軟件預(yù)測和基因芯片相結(jié)合的方法,預(yù)鋇ARRB1啟動子中含有轉(zhuǎn)錄因子FOXP1、FOXA1和YYI的結(jié)合位點,而這些轉(zhuǎn)錄因子在芯片數(shù)據(jù)中表達降低。熒光色素酶活性分析結(jié)果顯示,我們利用構(gòu)建的質(zhì)粒,共轉(zhuǎn)染ARRB1啟動子和FOXP1的表達質(zhì)粒在PC3、PC3/Doc細胞中都能增強ARRB1啟動子的活性,表明FOXP1可促進ARRB1的轉(zhuǎn)錄活性。 5、動物實驗驗證ROS水平影響IGF-1R蛋白穩(wěn)定性：將ROS水平較高的PC3細胞裸鼠成瘤后,尾靜脈注射VC溶液。結(jié)果顯示,VC處理組的小鼠瘤重和瘤體積都有所增加,而且細胞增殖markerKi67陽性率增加。免疫組化和蛋白印跡實驗結(jié)果表明,VC顯著下調(diào)ARRB1的蛋白表達、增力IGF-1R的表達水平,與細胞實驗一致。 四、炎癥因子IL6刺激IGF-1R的轉(zhuǎn)錄表達同時通過SOD2和ARRB1抑制IGF-1R的降解 1、耐藥細胞中IL6高表達：Microarray數(shù)據(jù)提示我們耐藥細胞中IL6的表達顯著增高,ELISA結(jié)果進一步證實,與PC3細胞相比,IL6在耐藥細胞PC3/doc中表達顯著上調(diào)。 2、IL6通過SOD2調(diào)控IGF-1R:在耐藥細胞中,封閉IL6、抑制IL6信號可降低SOD2的表達,而ARRB1蛋白表達增加、IGF-1R蛋白表達上調(diào)。 3、IL6通過STAT3在轉(zhuǎn)錄水平增加IGF-1R的表達：實時定量PCR結(jié)果顯示,在耐藥細胞中封閉IL6信號下調(diào)IGF-1R的mRNA表達。蛋白印跡結(jié)果顯示,耐藥細胞中STAT3、phospho-STAT3表達均顯著上調(diào),而抑制IL6信號后導(dǎo)致STAT3、IGF-1R的表達均顯著下調(diào),表明IL6可調(diào)節(jié)STAT3的表達。定量PCR結(jié)果顯示,通過siRNA下調(diào)STAT3的表達,可顯著降低IGF-1R的mRNA水平,為了進一步確定STAT3在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)IGF-1R的表達,我們在PC3細胞中共表達STAT3表達載體和IGF-1R的啟動子,雙熒光報告基因檢測結(jié)果顯示,過表達STAT3顯著增強IGF-1R啟動子活性。 第三部分IGF-1R參與前列腺癌細胞多烯紫杉醇耐藥的機制研究 一、耐藥細胞中高表達的IGF-1R激活其介導(dǎo)的信號通路參與細胞耐藥 1、耐藥細胞IGF-1R信號持續(xù)活化：Microarray芯片數(shù)據(jù)顯示,與PC3細胞相比,耐藥細胞PC3/Doc細胞中IGF-1R的配體如IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ都無變化。然而,耐藥細胞中高表達的IGF-1R呈持續(xù)活化狀態(tài),磷酸化的IGF-1R (Tyr980/1131/1135/1136)的表達均升高,并使下游靶基因如phosphor-Akt, phosphor-Shc的活化。 2、IGF-1R參與細胞耐藥：在耐藥細胞中,我們利用RNAi下調(diào)IGF-1R, MTT結(jié)果顯示,細胞對多烯紫杉醇的敏感度明顯增加。 二、IGF-1R通過下游信號通路調(diào)控BCL2和MRP2參與細胞耐藥 1、BCL2和MRP2在耐藥細胞中高表達：有文獻報道耐藥相關(guān)基因MRP2和BCL2受IGF-1R調(diào)控,蛋白免疫印跡實驗表明MRP2和BCL2在PC3/Doc細胞中高表達。 2、IGF-1R通過信號通路調(diào)控MRP2和BCL2的表達：目前IGF-1R行使功能通過兩種方式：一是通過下游信號通路,二是從細胞膜移位至細胞核,起轉(zhuǎn)錄因子或輔助因子的作用。免疫熒光和蛋白免疫印跡結(jié)果顯示,IGF-1R在耐藥細胞中并無明顯入核。我們將IGF-1R蛋白中1025、1100、1120三個位點賴氨酸突變突變?yōu)榫彼?導(dǎo)致該位點不能進行Sumo化修飾而無法入核,得到的突變型表達載體pcDNA3.1-IGF-1R-M。在PC3細胞中,分別轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-IGF-1R-WT(野生型)和pcDNA3.1-IGF-1R-M,IGF-1R表達顯著上調(diào),MRP2和BCL2表達也上調(diào)。但野生型IGF-1R和突變型的IGF-1R對MRP2和BCL2的表達無明顯差別,這表明,IGF-1R調(diào)控MRP2和BCL2不是通過入核起作用的,而是通過下游信號通路來實現(xiàn)的。 3、其它耐藥相關(guān)蛋白的作用：P-gP或MRP2和CYP蛋白被認(rèn)為是多烯紫杉醇藥物代謝的關(guān)鍵分子。MRP2受IGF-1R調(diào)控,CYP蛋白是否受IGF-1R調(diào)控還沒有報道。芯片數(shù)據(jù)和定量PCR結(jié)果顯示,CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43在耐藥細胞中的表達均有不同程度地上升。然而,敲低IGF-1R的表達對CYPs的表達并無顯著影響,表明CYPs可能參與前列腺癌的多藥耐藥,但可能不是通過IGF-1R信號發(fā)揮作用。 第四部分結(jié)論及創(chuàng)新點 一、結(jié)論 1、通過DIGE/MOF/MS蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SOD2在前列腺癌多藥耐藥細胞中高表達,并且參與多烯紫杉醇耐藥。 2、SOD2通過下調(diào)ROS、降低IGF-1R降解關(guān)鍵蛋白β-arrestin1(ARRB1)表達,從而抑制IGF-1R降解,導(dǎo)致耐藥細胞中IGF-1R高表達,但SOD2對IGF-1R的mRNA水平無明顯影響。 3、耐藥細胞中高表達的IL6通過調(diào)控STAT3.在轉(zhuǎn)錄水平促進IGF-1R的表達；同時,IL6通過正調(diào)控SOD2,后者通過降低ROS下調(diào)ARRB1的表達,進而增加IGF-1R蛋白的穩(wěn)定性。 4.IGF-1R在耐藥細胞中高表達并持續(xù)活化,通過上調(diào)BCL2和MRP2參與細胞的抗凋亡及藥物耐受多藥耐藥。 二、創(chuàng)新點與不足之處 1.首次報道SOD2在前列腺癌細胞耐藥細胞中高表達,并參與其耐藥：SOD2能夠通過調(diào)控ROS和ARRB1增加IGF-1R蛋白穩(wěn)定性、降低其蛋白降解而發(fā)揮作用。但SOD2介導(dǎo)的細胞耐藥是否還存在其它機制尚需進一步探討。 2.首次報道IL6可通過轉(zhuǎn)錄因子STAT3在轉(zhuǎn)錄上調(diào)IGF-1R的表達。同時,IL6也可上調(diào)SOD2的表達,后者通過ROS顯著增加IGF-1R的蛋白水平。但其它轉(zhuǎn)錄因子對IGF-1R表達的影響、以及IL6如何調(diào)控SOD2的還需進一步研究。 3.首次報道ARRB1在前列腺癌耐藥細胞中低表達,并負(fù)調(diào)控前列腺癌細胞多藥耐藥；首次發(fā)現(xiàn)ROS正調(diào)控ARRB1表達,而IL6負(fù)調(diào)控ARRB1的表達。但ROS.IL6對ARRB1表達調(diào)控機制、以及低水平的ARRB1如何參與耐藥過程尚需研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R737.25

【共引文獻】

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本文編號：1923971