本文選題：左卡尼汀 + 尿毒癥血清��； 參考：《山東大學》2015年博士論文

【摘要】：研究背景眾所周知,慢性腎功不全的發(fā)病率日漸增高,且在發(fā)生后最終進入慢性腎功衰竭(CRF),即終末期腎臟病(ESRD)階段。2012年在Lancet上發(fā)表關于中國慢性腎功不全發(fā)生率的橫斷面調查結果,最終有47204例接受調查者,其中腎小球率過濾60ml/min占1.7%,蛋白尿占9.4%,慢性腎臟病的患病率為10.8%,從中推測中國慢性腎臟病患者大約有119,500,000人。即在我國,慢性。腎病的發(fā)病人口接近1.2億。龐大的數(shù)字預示著每一位腎臟病工作者的任重道遠。CRF是慢性腎臟疾病及其他多種慢性疾病的共同終結果。血液透析是ESRD的常見替代治療方法之一。隨著國家總體實力的提升和社會保障制度的健全,維持性血液透析(MHD)患者日益增多,近年來我國透析人數(shù)年增長率大約在15%,遠大于發(fā)達國家(其透析患者人數(shù)的年增長率約5%)。由于在我國大量的ESRD患者尚未得到救治,所以這一遞增速度將保持相當長時期。而根據(jù)衛(wèi)生部最近數(shù)據(jù),截止2011年,我國已登記血液透析人數(shù)達到26萬人左右(2001年為3萬人),而腹膜透析達到2萬人(2001年僅為5000人)。十年間,血透和腹透患者的年復合增速分別為23.8%和15.1%。對于如此龐大的MHD患者隊伍,如何提高生存質量,最大限度延長生存年限,增加年輕患者重返社會比例?這些迄待解決的問題是目前血液凈化專業(yè)所面臨的研究熱點。腎性貧血是慢性腎衰竭的常見并發(fā)癥之一。它不僅影響著患者的生存質量和生存時間,還可繼發(fā)性引起心血管系統(tǒng)的相關疾病等。因此防治并糾正腎性貧血成為衡量血液透析質量的指標之一,也是提高血透中心管理質量的必然環(huán)節(jié)。腎性貧血發(fā)生的主要原因在于紅細胞生成素(EPO)分泌減少、營養(yǎng)不良(尤其是鐵劑缺乏)、以及紅細胞壽命的縮短,而細胞過度凋亡也可以導致細胞壽命縮短和數(shù)量減少。那么對于尿毒癥患者的紅細胞,是否也存在過度凋亡而最終影響腎性貧血的發(fā)生和發(fā)展?目前已經證實了在尿毒癥環(huán)境中,紅細胞衰亡增多。在臨床工作中,重組人促紅細胞生成素的發(fā)明和靜脈鐵劑的廣泛應用有效地糾正了曾經靠輸血來改善的腎性貧血,并減少經輸血途徑疾病的傳播。但是仍舊存在部分難治性貧血,在常規(guī)的治療措施后難以糾正血紅蛋白升高到正常水平。對于這些患者,我們還能采取哪些措施?紅細胞從最初在骨髓分化到成熟,進而分布在循環(huán)池中生存,最后在衰老后被脾臟吞噬的整個過程中,時時刻刻、不可避免受到來自內環(huán)境的各種刺激。而ESRD造就了一種特殊機體內環(huán)境。機體產生的代謝產物與腎臟功能衰竭后無法正常排泄相關,根據(jù)其來源不同主要包括以下三大類：①機體自身產生的毒素,指主要由機體產生的、主要經腎臟排出而腎臟無法排出、常有的血液凈化方法無法清除的各種中大分子毒素、蛋白結合毒素等；②長期替代治療激活氧化應激反應后的氧化應激產物等；③長期替代治療后激活的微炎癥所產生的炎性因子等。這些被稱之為“尿毒癥毒素”的負性因素存在于紅細胞的整個生存過程中,對于紅細胞的生存必將產負面影響。紅細胞的正常壽命約為120天,但是在ESRD時,紅細胞的壽命明顯縮短,由128±28天縮短至89±28天。Vos FE等通過研究了維持性血液透析和腹膜透析的患者,發(fā)現(xiàn)二者的紅細胞生存時間在中位數(shù)上無統(tǒng)計學的差別,均較正常生存期減少20%左右。提示尿毒癥的不正常生存環(huán)境直接將紅細胞壽命縮短了近五分之一,縮短了壽命的紅細胞必然加重了腎性貧血的發(fā)生程度和發(fā)生幾率。紅細胞數(shù)量與對外源EPO的需求量呈負相關,即紅細胞數(shù)量越多,需要的EPO補充總量就越少；而紅細胞數(shù)量越少,需要的EPO補充總量就越多。當然,體重、血肌酐、白蛋白、尿素氮、總膽固醇等都是對外源性EPO劑量的影響因素。Bi SH等研究了腹膜透析患者血紅蛋白與紅細胞磷脂酰絲氨酸(PS)表達關系,發(fā)現(xiàn)二者呈負相關,提示PS過多表達是腎性貧血的危險因素,促進貧血的發(fā)生。左旋卡尼汀(L-carnitine,LC),又稱為左旋肉堿,通常作為脂肪動員的輔助因子出現(xiàn),主要通過運載長鏈脂酰輔酶A由線粒體外的活化位點轉運到在線粒體基質內的氧化位點進行β-氧化。目前已經有部分實驗證實了LC在改善腎性貧血方面具有積極意義。并且近年的部分文獻表明對于維持性血液透析患者使用LC后EPO的用量可以減少,糾正貧血更加有效,對于某些難治性貧血也具有一定的糾正效果。但是對于剛進入維持性血液透析僅一年的患者補充LC后此效用并不明顯,故推測LC在人體內主要是通過保持適中的血液中的濃度而來對紅細胞的衰亡具有積極作用。由于剛進入血液透析人群其LC暫時能保持與正常人相當濃度,缺乏并非十分嚴重,也可解釋對于透析一年內的患者該種方法并不見效。LC有助于糾正腎性貧血,目前已經涉及到的可能機制包括以下方面。LC能夠改善紅細胞對EPO的敏感性,從而促進了紅細胞的生成；LC增強了紅細胞膜的流動性和滲透性,提高了對外界環(huán)境的抵抗,直接延長紅細胞生存期；LC具有明確的抑制凋亡的積極作用,在對Jecet細胞的實驗中表明它能夠抑制Fas相關的凋亡途徑。Arduini A等實驗證實在25℃環(huán)境中,LC可以減少紅細胞溶血,提高懸浮紅細胞的生存。這些試驗結論均提示,LC對于紅細胞的衰亡可能具有抑制作用。LC能夠延長紅細胞的壽命試驗已經得到有效驗證。Arduini A通過51Cr標記物,發(fā)現(xiàn)貯存的紅細胞也可以產生�；嵬�,說明貯存紅細胞的基本能量消耗與脂肪酸氧化相關聯(lián)。紅細胞在貯存第42天中,攝取LC與紅細胞溶血減少和紅細胞ATP水平增加相關,與對照組有明顯差別。Sweeney JD等發(fā)現(xiàn)添加LC的貯藏液更加有利于血小板的生存。他將LC添加到血小板的貯藏液中觀察,并與生理鹽水貯藏液相比,血小板在形態(tài)上、液體PH值、乳酸鹽、形變的范圍,具有明顯的有效性,且具有一定的關聯(lián)性。故推測,LC可能通過減少糖酵解維持了良好PH值水平,繼而延長了血小板的生存。雖然兩位作者沒有從分子學機制進行進一步的探討,但是這些驗證仍舊提示LC可以延長紅細胞壽命。近年的研究中還發(fā)現(xiàn)LC還具有強大的抗氧化作用,可以通過消除過多的活性氧產物而在多種腎臟疾病的中發(fā)揮積極作用。比如在腎缺血再灌注損傷,腎毒性藥物損傷(包括化療藥順鉑、環(huán)磷酰胺；抗生素慶大霉素；高滲藥物甘油、阿霉素等)等造成的腎損害中,均已被證實具有確切的腎臟保護作用。但是LC究竟通過何種機制參與了對紅細胞衰亡的影響?至今在國內外未見到關于LC對尿毒癥中紅細胞衰亡的影響及相關機制的報道。我們推測LC可能通過抗氧化作用而有效抑制尿毒癥患者RBC衰亡,從而延長RBC的壽命,改善了腎性貧血。這可能是維持性血透患者使用LC后EPO的用量減少的機制之一。本研究第一部分將驗證這一假說。在體外實驗中應用人紅細胞作為細胞模型,應用含有不同藥物的尿毒癥血清的體外培養(yǎng)液來刺激健康紅細胞,研究健康紅細胞在尿毒癥患者血清刺激下PS的表達,觀察LC干預后PS表達的變化,并同時測定紅細胞的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH),通過研究紅細胞ROS和GSH含量變化,觀察LC抑制尿毒癥紅細胞衰亡的機制是否與抗氧化相關。即LC是否通過抑制氧化應激作用參與了尿毒癥血清導致的紅細胞衰亡。在第二部分將繼續(xù)進行臨床試驗,觀察靜脈滴注蔗糖鐵治療時,同時靜脈推注左卡尼汀后,是否對蔗糖鐵加強的體內氧化狀態(tài)有部分減弱?從而開發(fā)了LC在治療上的新途徑,證實了LC的抗氧化作用將給MHD患者帶來多方面益處。第一部分左卡尼汀抑制尿毒癥血清誘導的紅細胞衰亡目的探討左卡尼汀對尿毒癥血清中孵育紅細胞的保護作用及相關機制。方法將1%的健康人紅細胞懸液分別在以下三組不同的體外培養(yǎng)液中孵育：對照組(C組)、尿毒癥血清組(U組)和左卡尼汀組(L組)。設定在孵育24h、48h觀察點時,分別留取紅細胞。使用流式細胞儀檢測紅細胞衰亡率(PS)和紅細胞活性氧產物(ROS),并采用酶聯(lián)免疫法檢測紅細胞谷胱甘肽(GSH)的含量。結果1.隨體外孵育時間延長,紅細胞衰亡率增加。在三組中,每一組的48h時較24h時衰亡率增加。兩組之間的比較,U組紅細胞衰亡率較C組增高(24h：6.51±0.71vs.3.43±0.37,P0.01;48h：8.55±0.76 vs.4.21±0.44,P0.01),而L組紅細胞衰亡率較U組降低(24h：5.80±0.69,P0.05；48h：7.87±0.76,P0.05)。2.隨體外孵育時間延長,紅細胞的ROS生成增加,GSH生成減少。在三組中,每-組的48h時較24h時ROS生成增加,GSH生成減少。兩組之間比較,U組紅細胞ROS較C組增加 (24h：33.12±1.61 vs.14.83±2.22,P0.01；48h：42.06±1.81 vs.20.94±1.78,P0.01),GSH較C組減少(24h：25.66±0.32 vs.31.27±0.38,P0.01；48h：8.53±0.59 vs.17.29±0.54,P0.01)。而L組紅細胞ROS較U組減少(24h：26.29±1.69,P0.01：48h：36.21±2.00,P0.01),GSH較U組增加(24h：27.54±0.60;P0.01;48h：15.18±0.42;P0.01)。3.各指標相關性分析結果,紅細胞衰亡率與ROS呈正相關,與GSH呈負相關,紅細胞ROS與GSH呈負相關。結論1.尿毒癥血清誘導正常紅細胞加速衰亡,且衰亡率具有時間依賴性。2.左卡尼汀可以抑制尿毒癥血清誘導的紅細胞衰亡,其機制可能與抗氧化作用相關。第二部分左卡尼汀對靜脈鐵劑治療腎性貧血的影響目的使用靜脈鐵劑對于腎性貧血的糾正具有重要意義。但是同時增強了體內的氧化應激反應。通過對腎性貧血補充鐵劑的同時進行左卡尼汀的補充,觀察體內氧化應激的變化。方法采用前瞻性、隨機對照研究。選擇20例MHD患者分為對照組(蔗糖鐵組)與試驗組(蔗糖鐵+左卡尼汀組),每組各10例。對照組將100 mg蔗糖鐵稀釋于100 m1生理鹽水,于每次血透過程中結束時靜脈滴注,每周使用3次。試驗組靜脈補充蔗糖鐵同時,每次于血液透析后靜脈推注左卡尼汀1.0g。兩組患者的總補鐵量均為1000 mg。全部病例都合并使用EPO治療。觀察并比較兩組患者治療后氧化應激指標變化。結果1.治療前,對照組和試驗組的Hb無差異,體內相關氧化應激指標無明顯差異。2.經治療后,對照組與試驗組的Hb均較治療前升高,分別為(90.34±12.87vs.84.32±10.25,P0.01)和(92.56±15.67 vs.85.41±12.63,P0.01)。3.治療后,兩組患者的氧化指標增高,其中MDA、AOPP較試驗前增加,對照組增加更明顯,與試驗組之間具有統(tǒng)計學差異(P0.05)；抗氧化指標降低,SOD、CAT、TAOC、GSH-PX較試驗前減少,對照組減少更明顯,與試驗組之間具有統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論1.靜脈鐵劑可導致慢性腎功衰竭患者體內氧化應激的增強。2.左卡尼汀可部分抑制靜脈鐵劑引起的體內氧化應激。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692.5

【共引文獻】

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本文編號：1736795