發(fā)布時間：2018-03-25 06:17

  本文選題：對比劑誘導的急性腎損傷　切入點：阿托伐他汀　出處：《天津醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：研究背景及研究目的:對比劑誘導的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)是應用含碘對比劑(contrast media,CM)最重要的臨床并發(fā)癥之一。近20年來,它已成為住院患者發(fā)生急性腎衰竭的第三位病因。已有研究報道,阿托伐他汀和普羅布考對預防CI-AKI是有益的,但是,對這兩種藥物聯合用藥的效果仍知之甚少。CI-AKI的發(fā)病機制包括炎癥反應和氧化應激。他汀類藥物的抗氧化和抗炎作用均有助于預防CI-AKI。近年來,有一些研究顯示阿托伐他汀可以抑制內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)誘導的細胞凋亡。然而,阿托伐他汀是否可以通過抑制ERS誘導的細胞凋亡通路以發(fā)揮其預防CI-AKI的作用尚無報道。近幾十年,已發(fā)現許多可作為早期檢測CI-AKI的新型生物標志物。已有一些試驗顯示了叢生蛋白(clusterin,CLU)在AKI中的生物標志物作用。然而,關于CLU是否可以作為CI-AKI的新型生物標志物,目前尚無報道。本研究擬探討不同劑量的兩種藥物聯合應用對腎功能的保護作用;探討阿托伐他汀是否可以通過抑制ERS誘導的細胞凋亡通路以發(fā)揮其預防CI-AKI的作用;明確CLU是否可以作為CI-AKI的新型生物標志物。方法:1、入選220名患冠心病的患者,這些患者均擬接受冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)和/或經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)治療。這些患者術前24-48小時被分為三組:(1)聯合治療低劑量組(LDC,n=54):阿托伐他汀20mg每晚1次及普羅布考0.25g每日2次,術前無強化劑量;(2)聯合治療高劑量組(HDC,n=73):阿托伐他汀40mg每晚1次和普羅布考0.25g每日3次,并術前2h頓服阿托伐他汀40mg普羅布考0.5g;(3)單藥治療組(HDA,n=93):阿托伐他汀40mg每晚1次,術前2h頓服阿托伐他汀40mg�；颊叩哪蛩氐⒀◆�、尿酸分別在術前24小時和術后48小時采集,并計算相應的腎小球濾過率(estimatedglomerular filtration rate,e GFR)。2、30只Wistar大鼠,隨機分為3組:對照組(N組)、對比劑模型對照組(NC組)、阿托伐他汀組(D組)。予注射對比劑前1周至后2天,D組每天給予阿托伐他汀30mg/kg灌胃,N組與NC組每天給予等體積溶液灌胃。灌胃1周后予對比劑泛影葡胺靜脈注射(NC組與D組),或等量生理鹽水注射(N組)。注射對比劑后72h處死,取出腎臟,左腎福爾馬林固定,用于HE染色和TUNEL染色。右腎保存于-80℃用于蛋白和m RNA檢測。3、采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計數資料以頻率和百分率表示,采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗或Fisher-Freeman-Halton精確檢驗。計量資料以均值±標準差(x±s)表示,組內比較采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon-Rank檢驗;組間比較采用獨立樣本t檢驗、單因素方差分析、方差分析LSD檢驗、方差分析Tukey's Post-hoc檢驗、Mann-Whitney U檢驗或Kruksal-Wallis檢驗。P㩳0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果:1、9名患者發(fā)生了CI-AKI,發(fā)生率為4.7%。HDC組發(fā)病率低于LDC組和HDA組,但無統(tǒng)計學差異。LDC組和HDA組術后的血肌酐顯著升高且e GFR顯著降低,但HDC組這兩個指標的變化無統(tǒng)計學差異。HDC組術后肌酐顯著低于HDA組。三組間血肌酐和e GFR的變化的絕對值均無統(tǒng)計學差異。三個治療組患者術后尿素氮均顯著下降,LDC組和HDC組患者術后尿酸也顯著降低。HDC組尿素氮、尿酸變化的絕對值較HDA組低。評估高�；颊逤I-AKI的發(fā)病率可見,高危險評分的患者和糖尿病患者CI-AKI的發(fā)病率顯著升高。在基礎伴有輕-中度腎功能不全的患者中,女性患者和年齡70歲患者CI-AKI的發(fā)病也顯著升高。2、對比劑泛影葡胺能夠引起大鼠腎小管細胞發(fā)生明顯凋亡;NC組GADD153表達量較N組和D組顯著升高,caspase-12蛋白表達量也顯著升高;然而,檢測GRP 78的結果卻有所不同,3組間差異未見統(tǒng)計學意義。D組較NC組凋亡細胞數明顯減少,凋亡指數較NC組顯著降低。D組GADD153、caspase-12表達量均較N組略高,但無統(tǒng)計學意義。3、NC組Clusterin蛋白表達量較N組顯著升高;Clusterin m RNA的表達也較N組顯著升高。結論:1、短期高劑量阿托伐他汀和普羅布考聯合用藥可能比低劑量聯合用藥或單獨高劑量阿托伐他汀更好地保護腎功能,從而預防CI-AKI的發(fā)生;糖尿病患者和高危險評分的患者是發(fā)生CI-AKI的高危人群,伴基礎輕-中度腎功能不全的女性患者和年齡70歲患者也有較高的患病風險。2、細胞凋亡可能參與了泛影葡胺誘導的CI-AKI的發(fā)生;而ERS誘導的細胞凋亡通路(至少部分)在其發(fā)病中發(fā)揮了作用;阿托伐他汀對泛影葡胺所致大鼠CI-AKI的發(fā)病有良好的預防作用,這種預防作用可能是通過抑制細胞凋亡實現的,其抑制細胞凋亡的作用可能是通過抑制ERS誘導的細胞凋亡通路實現的。3、CLU是檢測CI-AKI發(fā)生的可能的新型生物標志物。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692

【共引文獻】

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本文編號：1661904