本文關(guān)鍵詞： 甘露糖結(jié)合凝集素 糖尿病腎病 1型糖尿病 風險　出處：《山東大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景：隨著工業(yè)的發(fā)展和人們生活方式的改變,中國成年人糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病率近年來一直在增加。2007～2008年,中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)在我國部分地區(qū)開展的糖尿病流行病學調(diào)查顯示,在20歲以上的人群中,糖尿病患病率為9.7%,糖尿病前期的比例為15.5%,中國成人糖尿病總數(shù)達9240萬,糖尿病前期患者達1.482億。2010年,中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會調(diào)查了中國18歲以上人群糖尿病的患病情況,應(yīng)用WH01999年的診斷標準顯示糖尿病患病率為9.7%,再次證實我國可能已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家,若同時以糖化血紅蛋白(HbAlc)≥6.5%作為糖尿病診斷標準,則其患病率為11.6%。這些結(jié)果表明,糖尿病已經(jīng)成為中國的一個重大公共衛(wèi)生問題,采取針對糖尿病的預(yù)防和治療的策略是必要的。糖尿病不僅給患者帶來了肉體和精神上的損害并導(dǎo)致壽命的縮短,還給個人和國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟負擔。2012年美國診斷糖尿病的估計總費用為2450億美元,包括1760億美元的直接醫(yī)療費用和690億美元的生產(chǎn)力降低。2007年我國糖尿病年直接醫(yī)療費用為260億美元,預(yù)計到2030年將增長至472億美元。這些估計凸顯了糖尿病給社會帶來的巨大負擔。社會負擔還包括痛苦和折磨等無形負擔(精神負擔)、義務(wù)護工提供的護理資源以及未確診的糖尿病患者的相關(guān)的負擔。上述結(jié)果表明,糖尿病花費占醫(yī)療保健支出的很大一部分,并將繼續(xù)在未來給衛(wèi)生預(yù)算造成沉重的負擔。采取預(yù)防干預(yù)、篩查和有效的治療策略可以有效地降低糖尿病的發(fā)病率和并發(fā)癥,因此節(jié)約成本和支出。良好的血糖控制對T1DM患者的生存和生活質(zhì)量是非常重要的。高血糖是糖尿病組織損傷的始動因素,已在DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)和UKPDS(U. K. Prospective Diabetes Study)研究中得到證實。在Lainz T1DM隊列研究中,13.0%死亡率和5.6%腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)直接與血糖控制差相關(guān)。糖化血紅蛋白值越高,死亡率越高,需RRT的機率越大(P0.04)。Cox比例風險分析顯示,年齡、男性、糖化血紅蛋白增加、蛋白尿、肌酐清除率降低是死亡率的預(yù)測因子(P0.05); RRT的預(yù)測因子是蛋白尿(P0.001)、肌酐清除率下降(P0.001)和糖化血紅蛋白(P=0.06)。在kaplan meier分析中,死亡率與血糖控制差呈線性相關(guān),而需RRT的機率在糖化血紅蛋白大約8.5%的閾值時上升。糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是終末期腎病的主要原因,并且與死亡率增加、心血管疾病有關(guān)。在美國,糖尿病腎病約占新發(fā)終末期腎病病例的45%,所有終末期腎病病例的55%。蛋白尿是糖尿病的常見并發(fā)癥和終末期腎病的主要原因。AusDiab研究發(fā)現(xiàn),蛋白尿在已確診的糖尿病患者中是很常見的。糖尿病患者蛋白尿的患病率為25.3%(微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患病率分別為21%和4.3%),蛋白尿的患病率隨血糖的升高而增加,DM病程與蛋白尿的患病率密切相關(guān),DM病程4年,蛋白尿的患病率為20.9%,如果DM病程大于或等于20年,蛋白尿的患病率則升為54.1 % Logistic回歸模型確定年齡、糖尿病病程、收縮壓、吸煙、體重指數(shù)和糖化血紅蛋白水平是蛋白尿的獨立危險因素。糖尿病并發(fā)慢性腎臟疾病時經(jīng)常表現(xiàn)為腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)的下降和/或蛋白尿。DKD患者中尿常規(guī)檢測出臨床蛋白尿陽性后約5～10年將不可逆地發(fā)展到終末期腎病(End Stage Renal Disease, ESRD)。在糖尿病KEEP(the National Kidney Foundation's Kidney Early Evaluation Program, KEEP)研究中,對42761例DM患者平均隨訪4年調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),從沒有蛋白尿進展為大量蛋白尿,DM患者進入ESRD的比例從0.2/千人/年增加到220.4/千人/年,同時全因死亡率從3.1/千人/年增加到73.7/千人/年。估計腎小球濾過率(estimated GFR, eGFR)、蛋白尿分別與糖尿病死亡率和進展至終末期腎病(ESRD)獨立相關(guān),eGFR和蛋白尿有很強的協(xié)同預(yù)測作用。然而,糖尿病患者腎小球功能的下降并不總是與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相關(guān)。尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate, AER)增加被認為是糖尿病腎病的第一個臨床標志,然而,有些糖尿病患者可能以腎小球濾過率(GFR)降低或高血壓為首發(fā)表現(xiàn)。有些糖尿病患者長期尿白蛋白正常而存在糖尿病腎損傷。大量白蛋白尿是eGFR下降和進展為持續(xù)eGFR60ml/min/1.73 m2的強預(yù)測因子。然而,單獨采用白蛋白排泄率(AER)篩查將會漏診24%的持續(xù)eGFR受損的患者。腎小球濾過率(GFR)和AER的變化在診斷DKD時有時不一致,這就要求我們尋找新的診斷標記物。對早期糖尿病腎病患者進行有效的干預(yù),將會控制或延緩腎病的進展,減少糖尿病腎病的負擔。因此,早期診斷是關(guān)鍵。目前臨床用來評估腎功能損害程度的主要指標是腎小球濾過率(GFR),尿素氮(BUN),血肌酐(SCr)和尿常規(guī),但這些指標在反映早期腎臟損害方面的靈敏度不夠好。因此,探討糖尿病腎病的發(fā)病機制,尋找敏感、簡便的實驗室診斷指標用于早期DKD的診斷顯得尤為重要。1型糖尿病(又稱胰島素依賴型糖尿病,insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)是一種器官特異性自身免疫性疾病,是由于分泌胰島素的胰島β細胞受到自身反應(yīng)性細胞及其介質(zhì)破壞而導(dǎo)致。Th1、Th2細胞和它們的反應(yīng)介質(zhì)參與了胰島β細胞破壞。目前糖尿病腎病也被認為是一種炎癥性疾病。炎癥在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起著重要作用。糖尿病患者的腎組織中細胞粘附分子、生長因子、趨化因子和促炎細胞因子的表達增加以及血清和尿中的細胞因子和細胞粘附分子,均與蛋白尿有關(guān)。C反應(yīng)蛋白和白細胞介素一6的濃度增加,提示存在炎癥。低度炎癥標記物與1型糖尿病患者的糖尿病腎病有關(guān)。炎性細胞因子,主要是IL-1、IL-6和IL-18,以及TNF-a參與了糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。炎癥可能參與早期免疫對胰腺β細胞攻擊的誘導(dǎo)和放大,在后期則穩(wěn)定和維持胰島炎。炎癥介質(zhì)可能有助于抑制β細胞功能,從而導(dǎo)致細胞凋亡；也可以抑制或刺激β細胞再生和可能引起外周胰島素抵抗。越來越多的研究表明,補體系統(tǒng)在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制中起著重要的作用。補體系統(tǒng)和血管功能障礙的關(guān)系可能與糖尿病腎病有關(guān),這引起了學者們的特別關(guān)注。甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)是由肝細胞合成的凝集素,屬于C型凝集素家族。甘露糖結(jié)合凝集素可通過補體激活加重局部和全身炎癥反應(yīng)。Hansen等發(fā)現(xiàn),血清中甘露糖結(jié)合凝集素和高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)的濃度與1型糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。由甘露糖結(jié)合凝集素啟動的補體激活和炎癥反應(yīng)可能參與了糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制。目前國內(nèi)外關(guān)于早期糖尿病腎病患者血清MBL水平與糖尿病腎病的關(guān)系研究較少,國內(nèi)尚無MBL與1型糖尿病腎病關(guān)系的研究報道。因此,我們開展了本次研究,探討甘露糖結(jié)合凝集素與1型糖尿病腎病的關(guān)系及甘露糖結(jié)合凝集素在1型糖尿病腎病早期診斷中的價值。目的通過檢測1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者中伴有糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)和伴持續(xù)性正常白蛋白尿(persistent normoalbuminuria, PN)兩組患者中血清甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)的水平,探討甘露糖結(jié)合凝集素與1型糖尿病腎病的關(guān)系及甘露糖結(jié)合凝集素在1型糖尿病腎病早期診斷中的價值。方法 (1)研究對象：以伴或不伴糖尿病腎病的1型糖尿病患者為研究對象。我們隨機選擇2014年4月至2015年6月在山東大學齊魯醫(yī)院和臨沂市人民醫(yī)院(山東大學教學醫(yī)院)腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科住院治療的1型糖尿病患者448例。根據(jù)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)分為兩組,糖尿病腎病(DKD)組[UAER (30-300) mg/24h]和持續(xù)性正常白蛋白尿(PN)組(UAER 30mg/24h),兩組患者例數(shù)均為224例。兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程方面均相匹配。(2)診斷標準：糖尿病診斷參照美國糖尿病學會(ADA)2010年提出的糖尿病診斷和分類標準：(1)糖化血紅蛋白(HbAlc)≥6.5%;或(2)空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl);或(3)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)餐后2h血糖≥11. lmmol/L(200mg/dl);或(4)表現(xiàn)高血糖的典型癥狀或高血糖危象,隨機血糖≥11.lmmol/L(200mg/dl).1滿足其一即可確診,如無明確的高血糖癥狀,1-3項需重復(fù)檢測確認。糖尿病腎病診斷參照2012年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)糖尿病診療指南：以24小時尿白蛋白排泄率(UAER)作為診斷指標。正常白蛋白尿,UAER30mg/24h微量白蛋白尿,UAER (30～300) mg/24h;大量白蛋白尿,UAER300mg/24h。6個月內(nèi)連續(xù)測3次,滿足兩次結(jié)果陽性即可。本實驗收集連續(xù)性24小時尿液進行UAER測定,共做3次,至少有2次UAER (30～300) mg/24h,存在視網(wǎng)膜病變,并沒有其他腎臟或尿路疾病的證據(jù),即可診斷糖尿病腎病。(3)檢測方法：所有的檢查都是在早晨進行。所有參與試驗的患者夜間禁食,早晨空腹從前臂快速抽取靜脈血。取血后1小時內(nèi)將凝固的血液進行離心,采取血清儲存在-80℃冰箱中待檢。用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)(HLC723G7,日本TOSOH公司),正常范圍為4%～6%。收集24小時尿液,用酶聯(lián)免疫吸附法測定尿白蛋白排泄率(UAER)(靈敏度,0.001毫克/升)。甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)采用時間-分辨免疫熒光分析方法對血清樣品進行測定。將稀釋的患者血清加入包被銪標記的抗MBL抗體的微孔中,放入恒溫箱孵育,然后用時間-分辨熒光儀(鮑曼生物科技有限公司,上海)對銪進行定量測定,計算MBL濃度,最低檢測濃度為1.5μg/L。其他的生物標志物如高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和肌酐等則用標準的實驗室測試方法用生化分析儀進行測定。(4)統(tǒng)計學處理分類變量資料的結(jié)果用百分位數(shù)表示,連續(xù)性變量資料的結(jié)果用中位數(shù)(或四分位數(shù)間距,interquartile ranges, IQRs)表示。人口統(tǒng)計學和臨床特征的單變量數(shù)據(jù)資料采用Mann-Whitney U檢驗或卡方(χ2)檢驗進行分析。連續(xù)性資料變量間的相關(guān)性采用Spearman等級/秩相關(guān)系數(shù)進行相關(guān)分析。采用不同的統(tǒng)計方法分析甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)是否對糖尿病腎病(DKD)有預(yù)測價值：①采用Logistic回歸模型分析MBL與DKD的關(guān)系。在多因素分析中,我們納入了混雜因素、已知的危險因素以及已用單因素分析評估過的其他因素,結(jié)果用校正后的優(yōu)勢比/比值比(odds ratios, OR)和與之相應(yīng)的95%可信區(qū)間(Confidence interval, CI)表示。②采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價MBL的總體預(yù)測準確性,結(jié)果以曲線下面積(area under curve, AUC)表示。所有統(tǒng)計分析均采用SPSS for Windows20.0進行。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果與PN組比較,DKD組的HbA1c、SCr、UAER、hs-CRP、MBL均顯著高于PN組(P0.001),DKD組的總膽固醇(TC)也高于PN組(P0.05),差異具有統(tǒng)計學意義。與PN組患者相比,DKD組患者血清MBL水平明顯高于PN組,濃度分別為2231 (IQR,1542-3110) μg/L和1100 (IQR,856-1550)μg/L, P0.0001。糖化血紅蛋白(HbAlc)越高,血清MBL濃度越高,MBL水平和HbAlc水平呈正相關(guān)(r=0.348,P0.0001)。同樣,尿白蛋白排泄率(UAER)越高,血清MBL水平越高,MBL濃度和UAER呈正相關(guān)(r=0.285,P0.0001)。此外,在2組患者中,MBL濃度與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)呈弱正相關(guān)(r=0.224,P=0.002)。性別、年齡、肌酐、糖尿病病程、每日胰島素劑量與MBL均無顯著相關(guān)性。以DKD為因變量,以各臨床指標為自變量進行Logistic回歸分析。在單變量分析中,MBL與DKD密切相關(guān),OR值為1.002(95% CI：1.001-1.002,P0.0001)。在多變量分析中,調(diào)整所有其他的有意義的預(yù)測因子后,MBL仍然可被看作一個獨立的DKD的預(yù)測因子,調(diào)整后的OR值為1.001(95% CI：1.001-1.002,P0.0001)。此外,男性、HbAlc、hs-CRP、肌酐和收縮壓也可以看作是DKD的預(yù)測指標�；谑茉囌吖ぷ魈卣�(ROC)曲線,MBL作為診斷DKD的指標,其最佳臨界值(the optimal cutoff value)為1680μg/L。以此值預(yù)測DKD時,敏感性為75.4%,特異性為78.8%,曲線下面積(area under curve, AUC)為0.768(95%CI：0.724-0.815)。此外,在Logistic回歸分析中,以MBL≥1680μg/L作為一個自變量,進行單變量分析時,其OR指為10.20,95%可信區(qū)間為4.06-30.12；在多變量分析中,調(diào)整可能的混雜因素后,MBL水平≥1680μg/L的OR為6.99(95%CI：2.83-17.15；P0.0001)。結(jié)論 (1)血清甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)水平在1型糖尿病腎病患者中升高,并且與尿白蛋白排泄率(UAER)、糖化血紅蛋白(HbAlc)和hs-CRP呈顯著正相關(guān),可反映糖尿病腎病嚴重程度。(2)血清MBL水平≥1680μg/L可作為1型糖尿病患者獨立的DKD預(yù)測指標,對早期糖尿病腎病診斷具有重要的預(yù)測價值。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9

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