發(fā)布時間：2018-01-27 13:08

  本文關(guān)鍵詞： 組織干細(xì)胞 細(xì)胞分裂模式 細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生 前列腺發(fā)育 前列腺腫瘤　出處：《上海交通大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:干細(xì)胞對稱和不對稱分裂在組織發(fā)育,再生以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。雖然干細(xì)胞分裂模式的調(diào)控機(jī)理在模式動物果蠅和線蟲以及哺乳動物的神經(jīng)組織中得到廣泛研究,但在哺乳類非神經(jīng)組織或器官中,干細(xì)胞的分裂模式還很少報(bào)道。本論文中,我們通過細(xì)胞命運(yùn)分析和細(xì)胞譜系追蹤技術(shù)系統(tǒng)地研究前列腺正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生過程中基底細(xì)胞和腔細(xì)胞的分裂模式。目的:(1)闡明前列腺正常發(fā)育以及再生過程中的基底細(xì)胞和腔細(xì)胞極性方式、細(xì)胞紡錘體定位和細(xì)胞命運(yùn)決定等關(guān)鍵問題。(2)通過細(xì)胞譜系示蹤以及基底細(xì)胞敲除小鼠研究基底細(xì)胞和腔細(xì)胞的命運(yùn)發(fā)生。(3)研究Pten缺失是否通過影響基底細(xì)胞和腔細(xì)胞的細(xì)胞極性,分裂軸以及命運(yùn)決定而促進(jìn)前列腺腫瘤發(fā)生。材料和方法:(1)我們利用多種前列腺上皮基底細(xì)胞和腔細(xì)胞標(biāo)記物的特異性抗體,細(xì)胞分裂標(biāo)志物的抗體以及細(xì)胞極性的特異性抗體鑒定了基底細(xì)胞和腔細(xì)胞的極性方式以及紡錘體定位模式。(2)本研究使用多種轉(zhuǎn)基因小鼠,包括前列腺基底細(xì)胞和腔細(xì)胞的譜系追蹤小鼠,基底細(xì)胞譜系敲除小鼠以及前列腺特異性Pten敲除小鼠。(3)我們通過正置熒光顯微鏡和激光共聚焦顯微鏡捕捉基底細(xì)胞和腔細(xì)胞細(xì)胞命運(yùn)變化。結(jié)果:第一章中,我們觀察到基底細(xì)胞和腔細(xì)胞具有不同的細(xì)胞極性方式以及紡錘體定位模式。第二章中,通過細(xì)胞命運(yùn)的分析證明基底細(xì)胞的水平分裂為對稱式擴(kuò)增分裂,而垂直分裂則為不對稱分裂,產(chǎn)生分化的腔細(xì)胞。相比較,腔細(xì)胞只進(jìn)行對稱分裂,產(chǎn)生的子細(xì)胞都為腔細(xì)胞。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證基底干細(xì)胞的雙潛能性以及腔細(xì)胞的單潛能性。第三章中,我們證明在敲除Pten后,腔細(xì)胞自身的對稱分裂能加速腔細(xì)胞群的擴(kuò)增并使前列腺癌呈現(xiàn)腔表型,而轉(zhuǎn)化的基底細(xì)胞仍然可進(jìn)行不對稱分裂產(chǎn)生腔細(xì)胞并誘導(dǎo)產(chǎn)生腔細(xì)胞樣的前列腺腫瘤。第四章中,我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)Sox2以及Trop2的腔細(xì)胞在前列腺腫瘤發(fā)生過程中都增多,通過譜系分析以及細(xì)胞分裂模式分析,證明腔細(xì)胞在譜系發(fā)生上可由基底細(xì)胞生成。結(jié)論:通過對前列腺上皮細(xì)胞分裂模式的研究,我們發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞在前列腺發(fā)育以及腫瘤發(fā)生過程中可以通過不對稱分裂產(chǎn)生腔細(xì)胞,而腔細(xì)胞則只進(jìn)行對稱分裂從而維持和擴(kuò)增腔細(xì)胞群。這一發(fā)現(xiàn)很好的解釋了前列腺發(fā)育過程中的譜系發(fā)生問題,同時為鑒定前列腺癌細(xì)胞起源提供直觀的細(xì)胞生物學(xué)證據(jù)。
[Abstract]:Background: stem cells divide symmetrically and asymmetrically in tissue development. Regeneration and tumorigenesis play an important role although the regulatory mechanisms of stem cell division patterns have been extensively studied in the neural tissues of the model animals Drosophila melanogaster and nematodes as well as mammals. However, in mammalian non-neural tissues or organs, the pattern of stem cell division is rarely reported. We systematically study the pattern of basal and lumen cell division during normal development of prostate and tumorigenesis by cell fate analysis and cell lineage tracing. Objective: to study the cell division pattern of basal cells and cavity cells during normal prostate development and tumorigenesis. To elucidate the polarity of basal cells and cavity cells during normal development and regeneration of prostate. Key issues such as cell spindle localization and cell fate determination. 2) study on the fate of basal cells and cavity cells by means of cell lineage tracing and basal cell knockout mice. To study whether Pten deletion affects the cell polarity of basal cells and cavity cells. Materials and methods: we use specific antibodies from a variety of prostatic epithelial basal cells and lumen cell markers. Antibodies to cell division markers and specific antibodies to cell polarity identified the polarity patterns and spindle localization patterns of basal cells and cavity cells. Lineages of basal and luminal cells, including prostatic cells, were traced to mice. Basal cell lineage knockout mice and prostate specific Pten knockout mice. We capture the fate of basal and cavity cells by positive fluorescence microscopy and laser confocal microscopy. Results: chapter 1. We observed that basal cells and cavity cells had different cell polarity patterns and spindle localization patterns. In chapter 2, the horizontal division of basal cells was proved to be symmetrical amplification division by cell fate analysis. The vertical division is asymmetric division, producing differentiated cavity cells. In contrast, the cavity cells only divide symmetrically. The progenitor cells produced are all cavity cells. Lineage tracing experiments further verify the bipotency of basal stem cells and the monpotency of cavity cells. In chapter 3, we prove that after knocking out Pten. The symmetrical division of the cavity cell itself can accelerate the expansion of the lumen cell group and make the prostate cancer present the cavity phenotype. The transformed basal cells can still undergo asymmetric division to produce cavity cells and induce cavities like prostate neoplasms. Chapter 4th. We found that the expression of Sox2 and Trop2 in the cavity cells increased during the development of prostate tumors, through the analysis of lineage analysis and cell division pattern analysis. It is proved that cavities can be generated by basal cells in lineage. Conclusion: the pattern of prostatic epithelial cell division is studied. We found that basal cells can produce cavities through asymmetric division during prostate development and tumorigenesis. While the cavity cells only divide symmetrically to maintain and expand the lumen cell population. This finding is a good explanation for the prostatic development of the lineage problems. It also provides direct cell biological evidence for identifying the origin of prostate cancer cells.
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25

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本文編號：1468541