氯胺酮相關性泌尿系損害大鼠模型建立與臨床初步研究
本文關鍵詞：氯胺酮相關性泌尿系損害大鼠模型建立與臨床初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
《南方醫(yī)科大學》 2013年
氯胺酮相關性泌尿系損害大鼠模型建立與臨床初步研究
肖遠松
【摘要】：研究目的 氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害(Ketamine-associated urinary system dysfunction, KUD)是氯胺酮濫用所導致的諸多疾病之一,主要臨床表現(xiàn)為下尿路癥狀和尿路損害,其致病機理目前仍不清楚。近年來的文獻報道主要集中在臨床病例觀察和臨床診斷,尚未見關于KUD的影像尿流動力學研究、上尿路擴張積水的危險因素探討、治療藥物和大鼠模型的建立等研究報道。因此,本研究旨在通過建立KUD大鼠模型和臨床初步研究達到以下目的：1、建立氯胺酮泌尿系統(tǒng)損害的大鼠模型并對其行尿流動力學評估；2、分析氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害的影像尿動力學特點；3、探討氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害患者上尿路擴張積水的相關危險因素分析；4、觀察透明質酸鈉、托特羅定治療輕、中度氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害的療效。 研究方法 1.實驗一采用雌性SD鼠,隨機分為實驗A組(n=15),對照A組(n=15)；實驗B組(n=12),對照B組(n=12)；實驗C組(n=12),對照C組(n=12)。實驗A、實驗B、實驗C組分別按120mg/kg-d劑量予以氯胺酮處理,建立氯胺酮濫用動物模型,將每日總量均分2次行腹腔注射,每12小時1次,共12周。對照A、B、C組分別予以2.4mL/kg-d生理鹽水注射,每日總量均分2次行腹腔注射,每12小時1次,共12周。分別在第4、8、12周,隨機取實驗A組、對照A組兩組4只大鼠處死,取腎臟及膀胱病理檢查。實驗B組、對照B組分別于實驗前、實驗后第2、4、8、12個周予以內眥取血制備血清,測定ALP、ALT、SCr、BUN。實驗C、對照C組分別在實驗前、第2、4、8周分別進行一次尿流動力學檢測,記錄尿動力曲線及重要參數(shù)。 2.實驗二采用影像尿動力學對66例氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害患者進行檢查,收集尿流動力學參數(shù)并分析結果。 3.實驗三共收集到245例KUD患者臨床資料,包括每周吸食量(g/周)、發(fā)病時間(月)、每周吸食頻率(次／周)、吸毒累計時間(月)、O'Leary Saint癥狀指數(shù)+問題指數(shù)(IC指數(shù))、血生化檢查(腎功能、肝功能)、血沉、血清C反應蛋白、超聲影像學檢查提示上尿路擴張積水(腎盂分離)情況、尿流動力學、膀胱排尿造影。將患者按照腎積水程度分為4組(無、輕、中、重度),并對各個潛在影響因素進行單因素分析,對各獨立影響因素以及腎積水之間進行Spearman相關因素分析。 4.實驗四根據(jù)入組標準,將患者隨機分成三組,對照組(n=37)、實驗1組(n=35)和實驗2組(n=35)；所有患者一經(jīng)確診,立即進行至少12周強制戒毒。實驗1組在戒毒期間口服托特羅定緩釋片(舍尼亭(?),4mg/片)4mg/日；實驗2組行透明質酸鈉40mg(西施泰⑧,40mg/瓶)膀胱內灌注治療,保留時間大于30分鐘,每周1次,共12次。分別于治療前、治療第4、8、12周記錄O'Leary-Sant癥狀評分及問題評分(IC指數(shù))并行尿動力學檢查。 研究結果 1.實驗一病理結果提示,與對照A組相比,實驗A組SD大鼠第8、12周腎小球和腎小管周圍及膀胱粘膜下層周圍單核細胞浸潤,膀胱尿路上皮層數(shù)明顯較少。病理證實第8周大鼠建模成功率達78.6%(11/14)。實驗B組較對照B組ALP、ALT在第4、8、12周顯著升高(P均0.01),SCr、BUN值在第8、12周顯著升高(P均0.01)。實驗C組膀胱容量、膀胱排尿間隔時間、排尿前膀胱壓閾值與實驗前比較均有統(tǒng)計學差異(P均0.01),對照C組無統(tǒng)計學差異(p均0.05)；實驗C與對照C組比較,在第8周,膀胱容量、膀胱排尿間隔時間、排尿前膀胱壓閾值兩組間均有統(tǒng)計學差異(P均0.01)。 2.實驗二影像尿動力學提示：本研究中的KUD患者初始尿意容量為48.33±26.52ml:膀胱最大測壓容量為102.88±48.03ml,膀胱順應性為11.86·6.31ml/cm:最大尿流率時逼尿肌壓力分別為：男性(53.71±10.08)cm H20,女性(20.8±7.32)cm H2O。其中,發(fā)現(xiàn)膀胱輸尿管返流23例(34.8%),充盈期出現(xiàn)逼尿肌不穩(wěn)定46例(69.7%),排尿末期不可抑制收縮致排尿(急迫性尿失禁)20例(30.3%)。 3.實驗三膀胱順應性、膀胱最大測壓容量、初始尿意容量、IC指數(shù)、每周吸食量、發(fā)病時間、每周吸食頻率與腎積水程度密切相關(P值均0.01)；性別、膀胱輸尿管返流、丙氨酸轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、儲尿期逼尿肌無抑制性收縮次數(shù),在腎積水程度各組間比較差異無顯著性(P值均0.05)。Spearman相關因素分析提示：膀胱順應性、每周吸食量、膀胱最大測壓容量、發(fā)病時間、IC指數(shù)是腎積水重要的危險因素(P值均0.01)。 4.實驗四三組第12周數(shù)據(jù)與治療前比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P均0.01)；實驗2組與對照組、實驗1組比較,在第4、8、12周,IC指數(shù)、FDV、SDV及MCC各組間差異有顯著性(P均0.01)。實驗2組治療有效率77.1%(27/35),無效22.9%(8/35)；與對照組比較有顯著差異(P=0.013)。實驗1組有效率48.6%(17/35),無效51.4%(18/35)；與對照組比較無顯著差異(P=0.650)。 研究結論 1.腎臟及膀胱病理證實,以120mg/kg·d氯胺酮劑量腹腔內注射SD大鼠在第8周可成功建立氯胺酮泌尿系統(tǒng)損害的大鼠模型。氯胺酮濫用會導致大鼠肝腎功能的損害。KUD大鼠模型尿流動力學表現(xiàn)為膀胱容量下降,膀胱排尿間隔時間縮短和排尿前膀胱壓閾值增高,這與人類KUD患者癥狀相似。 2.KUD影像尿動力學主要表現(xiàn)為膀胱順應性、最大膀胱容量和最大尿流率下降,膀胱高度敏感,逼尿肌不穩(wěn)定,可伴有膀胱輸尿管返流。 3.膀胱順應性、膀胱最大測壓容量、初始排尿感容量、每周吸食量、發(fā)病時間、IC指數(shù)、每周吸食頻率是上尿路擴張積水的相關危險因素,并與上尿路擴張積水嚴重程度密切相關；其中膀胱順應性、每周吸食量是最為重要的危險因素。 4.隨訪12周的療效觀察發(fā)現(xiàn),透明質酸鈉膀胱灌注治療能有效緩解輕、中度氯胺酮相關性泌尿系統(tǒng)損害的下尿路癥狀,改善其儲尿功能。其治療有效率為77.1%(27/35),無效22.9%(8/35)。托特羅定治療KUD效果與對照組比較無顯著差異。
【關鍵詞】：
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R-332;R595.3
【目錄】：
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