【摘要】：目的:目前臨床上常用的經典抗抑郁藥,因其較長的起效時間或較多的不良反應,遠不能滿足臨床治療需求。氯胺酮的快速抗抑郁作用為快速抗抑郁藥的研究提供了新方向。研究表明,腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及其受體在氯胺酮的抗抑郁機制中發(fā)揮作用。異氟烷作為一種揮發(fā)性麻醉劑,早在上世紀80年代,已被臨床報道具有明顯的抗抑郁效用。有研究表明在健康小鼠中,異氟烷能夠激活BDNF的受體酪氨酸激酶B(the tyrosine receptor kinase B,Trk B),產生一定的抗抑郁樣作用,但其對Trk B的激活不依賴于BDNF的含量增加,這與氯胺酮的作用有所不同。此外,氯胺酮能夠在短時間內提高健康小鼠腦中樹突棘的密度,而異氟烷在健康小鼠不能產生同樣的作用,并且這一結果未在抑郁疾病模型上得到驗證。本課題旨在建立慢性不可預知溫和刺激(chronic unpredictable mild stimulation,CUMS)抑郁模型小鼠的基礎上,探究異氟烷是否具有快速的抗抑郁作用,并進一步探究BDNF/Trk B及其下游信號通路在異氟烷抗抑郁研究中的作用,為快速抗抑郁藥的研發(fā)提供新的研究方向和數(shù)據(jù)支持。方法:1.四個周慢性不可預知溫和刺激建立抑郁動物模型,通過行為學測試進行抑郁樣小鼠的篩選:糖水偏好測試(sucrose preference test,SPT),新奇環(huán)境抑制進食測試(novelty-suppressed feeding test,NSFT)和強迫游泳測試(forced swim test,FST)。2.課題組成:第一部分:探究異氟烷對CUMS模型小鼠的抗抑郁作用。主要應用行為學測試和免疫印跡法(western blot,WB)來評價動物在行為學和蛋白分子水平上的變化。第二部分:應用Trk B受體抑制劑K252a預處理,觀察異氟烷的抗抑郁作用在行為學及蛋白水平上的變化。第三部分:應用高爾基銀染法(Golgi Staining)觀察異氟烷對海馬和前額葉皮層中的錐體神經元的樹突棘密度的影響。3.實驗分組:第一部分:空白對照組(Control),陰性對照組(CUMS)、陽性對照氯胺酮組(ketamine,KET)、異氟烷組(ISO,包括兩組:麻醉治療結束當天進行實驗為ISO0d,麻醉治療結束后第三天進行實驗為ISO3d)。第二部分,將抑郁小鼠分為陰性對照組(CUMS),異氟烷組(ISO),異氟烷+抑制劑K252a組(ISO+K252a)。第三部分:將接受異氟烷麻醉治療的實驗動物分為當天組(ISO0d),第三天組(ISO3d),第七天組(ISO7d)。結果:1.經過4周的CUMS成功建立抑郁動物模型。與陰性對照CUMS組小鼠相比,異氟烷能顯著提高抑郁小鼠的糖水偏好度(p0.01),并能縮短在NSFT中的攝食延遲時間(p0.001)和在FST中的不動時間(p0.01)。取海馬和前額葉皮層進行免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn),與陰性對照CUMS組小鼠相比,異氟烷在給藥后2 h能提高HC和PFC中的m BDNF和pro BDNF水平(p0.05),并且能夠顯著提高Trk B、蛋白激酶B(Akt)和哺乳動物雷帕霉素靶標蛋白(m TOR)(p0.01)的磷酸化水平。2.BDNF受體Trk B抑制劑K252a取消了異氟烷對抑郁小鼠行為缺陷的逆轉作用。WB實驗結果發(fā)現(xiàn)K252a能夠明顯抑制HC和PFC中Trk B和Akt的磷酸化(p0.01);對于m TOR,K252a僅能顯著降低PFC中的磷酸化(p0.001),對于HC中的磷酸化水平沒有影響。3.異氟烷提高海馬和腹內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,m PFC)中錐體神經元的樹突棘密度。高爾基染色數(shù)據(jù)表明,與陰性對照CUMS組小鼠相比,異氟烷并沒有迅速提高海馬腦區(qū)的樹突棘密度,僅提高了m PFC中的樹突棘密度(p0.001)。給藥后第三天、第七天進行的Golgi Staining得到的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),異氟烷能提高兩個腦區(qū)中的樹突棘密度(p0.05)。結論:1.異氟烷具有快速的抗抑郁作用(給藥后2 h),能恢復CUMS造模引起的行為缺陷。并且能夠提高海馬(HC)和前額葉皮層(PFC)中BDNF水平,促進Trk B、Akt和m TOR的磷酸化。2.應用K252a,發(fā)現(xiàn)異氟烷的行為學改善效用消失,異氟烷促進Trk B、Akt和m TOR磷酸化的效用亦被K252a抑制。這提示我們,BDNF/Trk B信號通路參與異氟烷的快速抗抑郁機制中。3.異氟烷能夠提高海馬和腹內側前額葉皮層的樹突棘密度,表明其對于神經元可塑性有一定的調節(jié)作用。
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R749.41

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