【摘要】：作為化學(xué)元素周期表中最輕的元素之一,鋰離子用于治療精神疾病的歷史已過百年。鋰離子既能有效控制急性躁狂和急性抑郁,又能預(yù)防躁狂和抑郁反復(fù)發(fā)作,因此是治療雙相和單相抑郁性障礙的首選藥物之一。 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的病理性增殖和遷移是導(dǎo)致諸多心血管病變的重要誘因,同時也是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨立風(fēng)險性因素。近年來的研究顯示,鋰離子對心血管系統(tǒng)同樣具有保護作用。然而,目前有關(guān)這方面的報道還主要停留在現(xiàn)象的描述上,缺乏深入細(xì)致的機制探討。 轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α(peroxisome proliferator activated receptor y coactivator1α)是近年來發(fā)現(xiàn)的最為重要的能量代謝調(diào)節(jié)因子。近期我們注意到,PGC-1α在調(diào)控VSMCs功能方面同樣有著活躍的表現(xiàn),提高PGC-1α的表達(dá)對內(nèi)膜增生的治療具有重要的應(yīng)用價值。 我們通過實驗發(fā)現(xiàn),預(yù)孵氯化鋰(lithium chloride, LiCl)可以劑量依賴性地提高PGC1α的蛋白表達(dá)量以及核定位。四甲基偶氮唑鹽(MTT)法和乙炔脫氧尿嘧啶核苷(EdU)法證明LiCl可以抑制血清誘導(dǎo)的VSMCs增殖。相似地,劃痕vR合(wound healing)實驗和遷移小室(Transwell)實驗證實LiCl可以抑制血清誘導(dǎo)的VSMCs遷移。LiC1同樣可以阻滯血清誘導(dǎo)的氧自由基(reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生和細(xì)胞周期的病理性進(jìn)程。在分子水平上,LiC能夠減少細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期、粘附、炎癥和遷移所需的蛋白表達(dá)量。此外,在體內(nèi)水平,大鼠接受連續(xù)14天的LiCl灌胃,減緩了球囊損傷模型后內(nèi)膜增生的病理性變化。更為重要的是,通過PGC-1α siRNA干擾PGC-1α的表達(dá),能夠明顯削弱LiCl在體內(nèi)體外水平上對于VSMCs的保護效果。 局部麻醉對于脊椎麻醉和病痛緩解有著至關(guān)重要的作用。但是,運用局部麻醉可能會引起神經(jīng)毒性并導(dǎo)致手術(shù)后病人神經(jīng)學(xué)上的并發(fā)癥。我們探索了LiCl對于神經(jīng)毒性的保護作用。在我們的研究中采用體外培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株(mouse neuroblastoma neuro2a, N2a),探討LiCl對其突觸生長的影響及其機制。結(jié)果顯示,預(yù)孵LiCl可以減少布比卡因引起的N2a細(xì)胞損傷,其作用逆轉(zhuǎn)了布比卡因所導(dǎo)致的Akt (threonine-serine protein kinase B)以及ERKs (extracellular-signal regulated kinases)信號通路的下降并阻滯線粒體膜電位的降低。我們還觀察到,Akt以及ERKs信號通路的抑制劑可以削弱LiCl對于布比卡因所致神經(jīng)損傷的保護作用。 綜上所述,我們的研究表明,LiCl對于體外水平的VSMCs增殖和遷移,以及體內(nèi)水平的內(nèi)膜增生病理模型有著重要的保護意義。另外,LiCL可以同時激活N2a細(xì)胞內(nèi)Akt以及ERKs信號通路。LiCl主要通過Akt以及ERKs信號通路保護N2a細(xì)胞神經(jīng)突觸免受布比卡因的細(xì)胞毒性。
[Abstract]:Lithium ion, one of the lightest elements of the chemical periodic table, has been used to treat mental disorders for more than a century. Lithium ion not only can effectively control acute mania and acute depression, but also can prevent mania and depression recurrence, so lithium ion is one of the first choice for the treatment of bipolar and monophasic depressive disorder. Pathological proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (vascular smooth muscle cells,VSMCs) is an important inducement of cardiovascular diseases and an independent risk factor for in-stent restenosis. Recent studies have shown that lithium ions also have protective effects on cardiovascular systems. However, at present, the reports mainly focus on the description of the phenomenon, and lack of in-depth and meticulous mechanism discussion. Transcription coactivator PGC-1 偽 (peroxisome proliferator activated receptor y coactivator1 偽 is the most important energy metabolism regulator found in recent years. Recently, we have noticed that PGC-1 偽 is also active in regulating the function of VSMCs, and increasing the expression of PGC-1 偽 has important application value in the treatment of endometrial hyperplasia. We found that pre-incubated lithium chloride (lithium chloride, LiCl) could increase the protein expression and nuclear localization of PGC1 偽 in a dose-dependent manner. Tetramethylazo salt (MTT) and acetylene deoxyuridine (EdU) assay showed that LiCl could inhibit the proliferation of VSMCs induced by serum. Similarly, scratch vR-(wound healing) assay and migration chamber (Transwell) assay demonstrated that LiCl could inhibit serum-induced VSMCs migration, and LiC1 could also block serum-induced (reactive oxygen species, ROS) production and cell cycle pathological process. At the molecular level, LiC reduces the amount of protein needed to re-enter the cell cycle, adhesion, inflammation, and migration. In addition, in vivo, rats were given LiCl for 14 days, which slowed down the pathological changes of intimal hyperplasia after balloon injury. More importantly, interference with the expression of PGC-1 偽 by PGC-1 偽 siRNA can significantly weaken the protective effect of LiCl on VSMCs in vivo and in vitro. Local anesthesia plays an important role in spinal anesthesia and pain relief. However, local anesthesia may cause neurotoxicity and neurologic complications after surgery. We explored the protective effect of LiCl on neurotoxicity. In our study, we used mouse neuroblastoma cell line (mouse neuroblastoma neuro2a, N2a cultured in vitro to investigate the effect of LiCl on synaptic growth and its mechanism. The results showed that preincubation with LiCl could reduce the damage of N2a cells induced by bupivacaine. It reversed the decrease of Akt (threonine-serine protein kinase B) and ERKs) induced by bupivacaine and blocked the decrease of mitochondrial membrane potential. We also observed that inhibitors of Akt and ERKs signaling pathways weaken the protective effect of LiCl on nerve injury induced by bupivacaine. In conclusion, our study shows that LiCl has important protective effects on proliferation and migration of VSMCs in vitro and on the pathological model of intimal hyperplasia in vivo. In addition, LiCL can activate both intracellular Akt and ERKs signaling pathways in N2a cells. LiCl protects the synapses of N2a cells from the cytotoxicity of bupivacaine mainly through Akt and ERKs signaling pathways.
【學(xué)位授予單位】：南京師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R329.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2445109