【摘要】：研究目的:芳香酶抑制劑廣泛用于乳腺癌的治療,然而由于芳香酶抑制劑對雌激素的抑制作用,導(dǎo)致乳腺癌患者大腦中雌激素的缺失,進而引發(fā)患者的認知功能損傷。運動對于認知功能的改善作用已得到廣泛認可,同時,動物研究也已證實了運動對卵巢切除鼠的認知損傷具有修復(fù)作用。而運動對芳香酶抑制劑所誘發(fā)的認知損傷的作用還鮮有報道。本研究擬通過建立芳香酶抑制劑誘發(fā)的認知損傷動物模型,探討中等強度有氧運動對芳香酶抑制劑誘發(fā)的認知損傷的作用。研究方法:采用卵巢切除術(shù)建立小鼠更年期模型,將3月齡雌性C57BL/6小鼠隨機分為5組:(1)卵巢切除+賦形劑+安靜組(OVX+VEH+SED);(2)卵巢切除+芳香酶抑制劑注射+安靜組(OVX+LET+SED);(3)假手術(shù)+賦形劑+安靜組(SHAM+VEH+SED);(4)卵巢切除+賦形劑+運動組(OVX+VEH+EX);(5)卵巢切除+芳香酶抑制劑注射+運動組(OVX+LET+EX)。卵巢切除2周后對芳香化酶抑制劑注射組小鼠進行為期4周的letrozole(80μg/kg)腹腔注射,建立小鼠認知障礙模型。與此同時,對運動組小鼠進行為期4周的中等強度被動跑臺運動干預(yù)(10m/min,1h/day)。隨后采用Y迷宮和Morris水迷宮分別檢測干預(yù)后小鼠的工作記憶和空間導(dǎo)航記憶。在行為測試結(jié)束后24小時,小鼠麻醉處死,取血液和腦組織。最后采用酶免疫測定(EIA)檢測小鼠血清雌激素的含量,Western Blot測定小鼠前額葉皮層和海馬中腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)以及轉(zhuǎn)錄因子CREB和p-CREB的表達。研究結(jié)果:(1)與SHAM+VEH+SED組小鼠相比,OVX+VEH+SED組小鼠血清雌激素含量顯著降低(p0.05);(2)在工作記憶測試中,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠的工作記憶與賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)小鼠相比并無顯著差異(p0.05);(3)在水迷宮獲得性訓(xùn)練階段,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠的空間學(xué)習(xí)能力與賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)小鼠相比并無顯著差異(p0.05);(4)在空間記憶測試中,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠在目標象限的探索時間顯著低于賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX);芳香酶抑制劑注射安靜組(OVX+LET+SED)小鼠的平臺象限穿梭次數(shù)顯著低于賦形劑注射組安靜(OVX+VEH+SED)小鼠(5)芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠海馬區(qū)的BDNF的表達以及p-CREB/CREB水平均顯著低于賦形劑對照組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)(p0.05),而以上蛋白水平在前額葉中沒有顯著差異(p0.05)。運動對于以上蛋白的表達均無顯著影響(p0.05)。研究結(jié)論：(1)芳香酶抑制劑對于認知功能的損傷具有腦區(qū)特異性:芳香酶抑制劑對小鼠的前額葉依賴的記憶并無顯著影響,而對海馬相關(guān)的記憶的損傷效果較為明顯。(2)芳香酶抑制劑對海馬相關(guān)記憶功能的損傷與海馬中BDNF的表達以及CREB磷酸化水平降低有關(guān)。(3)4周中等強度的跑臺運動未能改善芳香酶抑制劑誘發(fā)的小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的損傷。
[Abstract]:Objective: aromatase inhibitors are widely used in the treatment of breast cancer. However, the inhibition of estrogen by aromatase inhibitors leads to the loss of estrogen in the brain of breast cancer patients, which leads to cognitive impairment in patients with breast cancer. The effect of exercise on the improvement of cognitive function has been widely recognized. At the same time, animal studies have confirmed that exercise can repair cognitive damage in ovariectomized rats. However, the effects of exercise on cognitive impairment induced by aromatase inhibitors are rarely reported. The purpose of this study was to establish an animal model of cognitive impairment induced by aromatase inhibitors and to explore the effects of moderate aerobic exercise on cognitive impairment induced by aromatase inhibitors. Methods: the model of mouse menopause was established by ovariectomy. The 3-month-old female C57BL/6 mice were randomly divided into five groups: (1) ovariectomized excipient group (OVX VEH SED); (_ 2) ovariectomized aromatase inhibitor injection quiet group (OVX LET SED); (_ 3) sham-operated excipient group (SHAM VEH SED); (_ 4) ovariectomy Excipient exercise group (OVX VEH EX); (5) Ovariectomized aromatase inhibitor injection exercise group (OVX LET EX). Two weeks after ovariectomy, mice in the aromatase inhibitor injection group were injected intraperitoneally with letrozole (80 渭 g/kg) for 4 weeks to establish a cognitive impairment model. At the same time, the mice in the exercise group were treated with moderate intensity passive treadmill exercise for 4 weeks (10 m / min / min 1 h / day). Then Y maze and Morris water maze were used to detect working memory and spatial navigation memory. 24 hours after the behavioral test, the mice were anesthetized and killed, blood and brain tissue were taken. Finally, the levels of serum estrogen in mice were detected by enzyme immunoassay (EIA) and the expression of brain-derived nerve growth factor (BDNF), transcription factor CREB and p-CREB in prefrontal cortex and hippocampus were detected by Western Blot. The results showed that: (1) compared with SHAM VEH SED group, serum estrogen content in OVX VEH SED group decreased significantly (p0.05); (2) in working memory test. The working memory of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was not significantly different from that of the (OVX VEH SED and OVX VEH EX) mice in the excipient injection group (p0.05); (3) at the stage of water maze acquired training. The spatial learning ability of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was not significantly different from that of the (OVX VEH SED and OVX VEH EX) mice in the excipient injection group (p0.05); (4). The exploration time in the target quadrant of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was significantly lower than the platform quadrant shuttle times in the (OVX VEH SED and OVX VEH EX); aromatase inhibitor injected quiet (OVX LET SED) mice in the excipient injection group. The expression of BDNF and the level of p-CREB/CREB in hippocampus of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group were significantly lower than those in the excipient control group (OVX VEH SED and OVX VEH EX) (p0.05). There was no significant difference in protein level in prefrontal lobe (p0.05). Exercise had no significant effect on the expression of these proteins (p0.05). Conclusion: (1) aromatase inhibitors have brain region specificity for cognitive impairment: aromatase inhibitors have no significant effect on prefrontal lobe dependent memory in mice. (2) the damage of aromatase inhibitor to hippocampal associated memory function was related to the expression of BDNF and the decrease of CREB phosphorylation level in hippocampus. (3) 4 weeks of moderate treadmill exercise failed. To improve the impairment of learning and memory induced by aromatase inhibitor in mice.
【學(xué)位授予單位】：上海體育學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：B842.3

【相似文獻】

相關(guān)會議論文 前10條

1 付伯橋;李忠清;陳棟;馬恒;周翔;;一類新型端立酶抑制劑的合成[A];第五屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2007年

2 張秋榮;王彩鳳;劉宏民;鄭甲信;王俊偉;;抗HIV藥物的研究進展[A];2008年中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會暨第八屆中國藥師周論文集[C];2008年

3 林娉毯;陸俊宇;葉芳貴;趙書林;;毛細管整體柱酶反應(yīng)器的制備及其在酶抑制劑篩選中的應(yīng)用[A];全國生物醫(yī)藥色譜及相關(guān)技術(shù)學(xué)術(shù)交流會（2012）會議手冊[C];2012年

4 劉洋洋;;酶抑制劑類藥物篩選研究進展[A];海南省藥學(xué)會二○一○年學(xué)術(shù)年會會議論文集[C];2010年

5 陳菁菁;魯顯福;顧爾偉;;67.組蛋白去乙酰酶抑制劑應(yīng)用于心血管疾病的研究進展[A];全國第四次麻醉藥理學(xué)學(xué)術(shù)會議暨2013年貴州省麻醉學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2013年

6 李楊;閻愛俠;;神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第19分會：化學(xué)信息學(xué)與化學(xué)計量學(xué)[C];2014年

7 楚向麗;章茜;王書春;王雨若;;GABA受體激動劑消除NO合酶抑制劑對大鼠睡/醒周期的影響[A];中國生理學(xué)會第21屆全國代表大會暨學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2002年

8 曾凡榮;;昆蟲消化酶抑制劑在害蟲防治中的應(yīng)用[A];第三屆全國綠色環(huán)保農(nóng)藥新技術(shù)、新產(chǎn)品交流會暨第二屆全國生物農(nóng)藥研討會論文集[C];2004年

9 楊華錚;趙國鋒;陸榮健;王玲秀;;新型ALS酶抑制劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究(詳細摘要)[A];中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會第八屆年會論文集[C];1996年

10 劉敏;章曉聯(lián);葉新山;;五種糖苷轉(zhuǎn)移酶抑制劑衍生物的篩選及其對TH1、TH2的選擇性抑制[A];湖北省暨武漢市免疫學(xué)會第八屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];2003年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 徐錚奎譯 董整理;你知道卡斯帕酶抑制劑嗎？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2001年

2 王迪;芳香酶抑制劑成未來新寵[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

3 徐錚奎;卡斯帕酶抑制劑國外研發(fā)新進展[N];中國醫(yī)藥報;2001年

4 李菊香;芳香酶抑制劑被納入輔助治療[N];中國醫(yī)藥報;2005年

5 董智;組蛋白去乙酰酶抑制劑：治療免疫和炎癥類疾病彰顯潛力[N];中國醫(yī)藥報;2009年

6 印高樂;臺灣與美大學(xué)合作試驗新癌細胞酶抑制劑[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報;2002年

7 欒雪梅;芳香酶抑制劑挑戰(zhàn)金標準[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

8 邵建國;核心競爭力偏離研發(fā)？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2008年

9 劉揚;芳香酶抑制劑成熱點[N];中國醫(yī)藥報;2005年

10 王忠;服早泄藥，，數(shù)周才見效[N];農(nóng)村醫(yī)藥報（漢）;2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 楊守寧;新型肽脫甲酰基酶抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究[D];華東師范大學(xué);2015年

2 貢建志;L-羥脯氨酸衍生物類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究[D];山東大學(xué);2010年

3 婁軍;基于受體結(jié)構(gòu)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計合成及生物活性研究[D];武漢大學(xué);2014年

4 徐明哲;從昆蟲體內(nèi)分離抗循環(huán)疾病藥物的先導(dǎo)化合物[D];延邊大學(xué);2004年

5 張杰;流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究[D];山東大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鄧瑞成;氧肟酸類尿素酶抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究[D];吉首大學(xué);2015年

2 李翠翠;運動與芳香酶抑制劑誘發(fā)的記憶損傷關(guān)系研究[D];上海體育學(xué)院;2016年

3 郭麗萍;電泳中介微分析法用于酶抑制劑篩選的研究[D];中國海洋大學(xué);2011年

4 段月姣;一種含2，5-二氫吡咯結(jié)構(gòu)的新型肽脫甲�；敢种苿┑暮铣裳芯縖D];華東師范大學(xué);2010年

5 張文慧;高效毛細管電泳酶抑制劑篩選方法研究[D];中國海洋大學(xué);2013年

6 孫方剛;肽脫甲�；敢种苿┑脑O(shè)計及合成[D];山東大學(xué);2008年

7 李佩禎;計算機輔助酶抑制劑的分子設(shè)計與分子模擬研究[D];蘭州大學(xué);2014年

8 于丹;酶抑制劑的篩選及其生物活性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

9 王超楠;計算機輔助流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑的篩選與設(shè)計[D];河南師范大學(xué);2010年

10 任旭紅;N-芳基取代異硫脲類H～+/K～+-ATP酶抑制劑的合成及活性研究[D];沈陽藥科大學(xué);2004年

本文編號：2241988