【摘要】：原發(fā)性三叉神經痛(Idiopathic Trigeminal Neuralgia,ITN)是最常見的腦神經疾病,指在三叉神經分布區(qū)域內出現的發(fā)作性劇痛為主要表現,又稱痛性抽搐,其本質為三叉神經功能性病變引起其分布區(qū)域內的疼痛。目前三叉神經痛的治療主要包括藥物治療和手術治療兩方面。其中微血管減壓術(microvascular decompression,MVD)對于三叉神經痛是安全有效的治療方法,可長期、有效的緩解三叉神經痛,提高患者生活質量,患者依從性較好,在臨床工作中廣泛應用。然而,MVD手術屬于后顱凹開顱手術,手術操作區(qū)域是橋腦小腦三角附近,毗鄰腦干,且有較多血管及神經通過,操作空間狹小,容易引起一些嚴重的并發(fā)癥。因此術中如何保護腦組織功能,盡量避免或減輕腦組織的損害,已成為在神經外科圍術期的重要任務之一。在手術期間,麻醉和手術創(chuàng)傷會引發(fā)機體的應激反應,引起多種炎癥指標的表達上調,產生大量的炎性因子,可直接或間接破壞微循環(huán),經血腦屏障進入腦內,引起腦組織炎性改變,使細胞膜通透性增加,不斷損傷神經細胞,導致腦水腫。很多研究顯示線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial KATP channel,mito KATP)在肺、心及腦等重要器官缺血再灌注損傷過程具有重要作用。臨床研究表明,圍術期應用右美托咪定后,能夠減弱氣管插管及拔管期對氣道的刺激,保持血液動力學的穩(wěn)定,同時可減少相關麻醉藥物的用量。目前右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術中應用的合適劑量,能否保持血液動力學的穩(wěn)定,對炎性介質的影響,有無腦保護的作用,尚無定論。因此,本研究以乙狀竇后微血管減壓術的患者為研究對象,觀察麻醉誘導前不同劑量右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術患者圍術期血液動力學的穩(wěn)定及腦損傷標志物的影響,評價其腦保護作用;觀察右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術老年患者pocd的影響,并通過檢測皮質醇、tnf-α和白細胞介素6(interleukin-6,il-6)水平,探討右美托咪定的腦保護作用與pocd的關系;采用血管內線栓阻斷法建立大鼠大腦中動脈的腦缺血再灌注損傷模型,給予特異性mitokatp通道阻斷劑5-hd后,評價右美托咪定對大鼠的神經功能缺陷評分、腦梗死體積、病理學改變、腦損傷標志物、sod、mda、mpo、炎癥介質、線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉換的影響,探討其可能的腦保護作用機制。全文分為三部分。第一部分右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術患者血流動力學及神經損傷的影響目的:探討右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術應用的合適劑量,評價其對患者血流動力學的穩(wěn)定和腦損傷標志物的影響。方法:擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術患者90例,性別不限,年齡18~65歲,體重45~75kg,asa分級Ⅰ~Ⅱ級,心功能Ⅰ~Ⅱ級。隨機將其分為3組(n=30):生理鹽水組(c組),低劑量右美托咪定組(d1組)和高劑量右美托咪定組(d2組)。麻醉誘導前d1組靜脈輸注負荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時間10min,隨后持續(xù)輸注速率調整為0.3μg/kg/h,直至術畢前30min停止。d2組靜脈輸注負荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時間10min,隨后持續(xù)輸注速率調整為0.6μg/kg/h,直至術畢前30min停止。c組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。3組麻醉誘導均靜脈給予咪唑安定0.05mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg,5min后行氣管插管。麻醉誘導后行右頸內靜脈穿刺置管,并監(jiān)測中心靜脈壓。術中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3~8mg/kg/h,瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min,間斷給予順苯磺酸阿曲庫銨維持肌松。分別記錄3組靜脈輸注試驗用藥前(t0)、麻醉誘導前(t1)、誘導后(t2)、氣管插管后即刻(t3)、分離動脈前(t4)、放置墊片結束后(t5)及手術結束即刻(t6)時的心率(hr),收縮壓(sbp)及舒張壓(dbp)的數值。記錄試驗用藥負荷量注射完畢后出現高血壓(sbp140mmhg)、低血壓(sbp90mmhg)及心動過緩(hr50次/min)的情況。3組分別于t1、t5、t6、手術后6小時(t7)及手術后24小時(t8)的時間點采集右頸內靜脈血4ml,離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存,標本收集齊后,采用elisa法檢測s100β及nse的濃度。結果:1.三組患者術中情況比較三組患者在手術時間及蘇醒時間比較,差異無統(tǒng)計學意義(p㧐0.05)。d1組和d2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于c組(p㩳0.05)。d2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于d1組(p㩳0.05)2.三組患者不同時間點hr、sbp和dbp的比較三組患者在t0及t1時hr、sbp和dbp的比較,差異無統(tǒng)計學意義(p㧐0.05)。三組在t2時的hr均低于t1時hr、sbp和dbp(p㩳0.05)。三組在t3和t4時的hr均高于t2時(p㩳0.05)。三組在t3、t4和t5時的sbp和dbp均高于t2時(p㩳0.05)。d1組和d2組的hr、sbp和dbp在t3、t4和t5均低于c組(p㩳0.05)。d2組的hr和sbp在t3和t4時均低于d1組(p㩳0.05)。d2組的dbp在t4和t5時均低于d1組(p㩳0.05)。3.三組患者不同時間點s100β和nse的比較三組患者在t1時的s100β和nse比較,差異無統(tǒng)計學意義(p㧐0.05)。三組在t5、t6、t7及t8的s100β和nse均高于t1時(p㩳0.05)。d1組和d2組在t6、t7和t8的s100β和nse均低于c組(p㩳0.05)。d2組在t6、t7和t8的s100β和nse均低于d1組(p㩳0.05)。第二部分右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術老年患者炎性反應及術后認知功能的影響目的:探討右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術老年患者pocd的影響,并通過檢測皮質醇、tnf-α和il-6的水平,評價右美托咪定的腦保護作用與pocd的關系。方法:擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術老年患者60例,性別不限,年齡65~80歲,體重45~75kg,asa分級Ⅱ~Ⅲ級。隨機分為2組(n=30):右美托咪定組(d組)和生理鹽水組(c組)。麻醉誘導前d組靜脈輸注負荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時間10min,隨后持續(xù)輸注速率調整為0.6μg/kg/h,直至術畢前30min停止。c組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。2組麻醉誘導均靜脈給予咪唑安定0.05mg/kg、苯磺酸順阿曲庫銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg,5min后行氣管插管。麻醉誘導后行右頸內靜脈穿刺置管,并監(jiān)測中心靜脈壓。術中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3~8mg/kg/h,瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min,間斷給予苯磺酸順阿曲庫銨維持肌松。2組分別于麻醉前(t1)、手術結束時(t2)、術后24h(t3)抽取右頸內靜脈血4ml,離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存,標本收集齊后,采用elisa法檢測皮質醇、tnf-α及il-6的水平。分別記錄2組拔管時(t4)、拔管后5min(t5)、拔管后10min(t6)、拔管后20min(t7)及拔管后30min(t8)時的ramsay評分。采用譫妄分級量表(deliriumratingscale,drs)評估患者手術后48小時譫妄的狀況。采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mentalstateexamination,mmse),由同一個人對患者在術前1天、術后第1天及第7天進行測試并記錄評分。結果:1.兩組患者血漿皮質醇和炎性介質的比較兩組患者在t1時的皮質醇、tnf-α和il-6比較,差異無統(tǒng)計學意義(p㧐0.05)。c組在t2和t3的皮質醇水平均高于t1時(p㩳0.05)。d組在t2的皮質醇水平高于t1時(p㩳0.05)。兩組在t2和t3的tnf-α和il-6水平均高于t1時(p㩳0.05)。d組在t2和t3的皮質醇、tnf-α和il-6水平均低于c組(p㩳0.05)。2.兩組患者鎮(zhèn)靜評分、術后譫妄評分和認知功能障礙評估的比較兩組在不同時間的ramsay評分均高于t4時(p㩳0.05)。在同一時間點d組的ramsay評分均高于c組(p㩳0.05)。c組在術后1天和7天的mmse評分均低于術前(p㩳0.05)。d組在術后1天的mmse評分低于術前(p㩳0.05)。d組在術后1天和7天mmse評分均高于c組(p㩳0.05)。術后48小時d組譫妄評分低于c組(p㩳0.05)。第三部分右美托咪定對腦缺血再灌注大鼠的保護作用及線粒體atp敏感性鉀離子通道對其的影響目的:觀察右美托咪定對腦缺血再灌注大鼠的神經功能缺陷評分、腦梗死體積、病理學改變、腦損傷標志物、sod、mda、mpo、炎性介質、線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉換的影響,探討探討其可能的腦保護作用機制。方法:130只雄性sd大鼠,隨機分成5組,每組26只:假手術組(s組)僅切開右側頸部皮膚,暴露右側頸總動脈;腦缺血再灌注組(i/r組)采用線栓法阻塞右側頸總動脈2h恢復灌注的方法制備大鼠的腦缺血再灌注損傷模型;右美托咪定組(d組)在腦缺血前和再灌注即刻分別于腹腔注射50ug/kg的右美托咪定;5-羥葵酸組(5-hd組)在腦缺血前1h時于腹腔注射30mg/kg的5-hd,余下實驗過程同i/r組;5-羥葵酸組+右美托咪定組(5-hd組+d組)在腦缺血前1h時于腹腔注射30mg/kg的5-hd,余下實驗過程同d組。5組在腦缺血再灌注24h后,行神經功能缺陷評分。評分完成后,每組各取8只大鼠,迅速斷頭處死取腦,測定腦梗死體積,計算腦梗死體積百分比。評分完成后,每組各取6只大鼠,經右心室采血3ml,標本收集齊后,采用elisa法檢測s100β蛋白、nse、tnf-α及il-6的水平;然后立即斷頭取腦,he染色后400倍光鏡下觀察病理學改變。評分完成后,每組各取6只大鼠,斷頭取腦,分別檢測sod、mda及mpo的水平。評分完成后,每組各取6只大鼠,斷頭取腦,分別測定線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉換孔的開放程度。結果:1.各組大鼠神經功能缺陷評分與s組相比較,其余各組大鼠神經功能缺陷評分和腦梗死體積百分比升高(p0.05);與i/r組相比較,d組和5-hd+d組的大鼠神經功能缺陷評分和腦梗死體積百分比降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠神經功能缺陷評分和腦梗死體積百分比升高(p0.05)。2.各組大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6的比較與s組相比較,其余各組大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6升高(p0.05);與i/r組相比較,d組和5-hd+d組大鼠的s100β蛋白降低,d組的nse、tnf-α和il-6降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6升高(p0.05)。3.各組大鼠的sod、mda和mpo的比較與s組相比較,其余各組大鼠的sod降低(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的sod升高(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的sod降低(p0.05)。與s組相比較,其余各組大鼠的mda及mpo升高(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的mda及mpo降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的mda及mpo升高(p0.05)。4.各組大鼠的mptp變化、na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase活性比較與s組相比較,其余各組大鼠的a520變化值均升高,mptp開放程度均增加,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性減弱(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的a520變化值降低,mptp開放程度均減少,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性升高(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的a520變化值升高,mptp開放程度增加,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性減弱(p0.05)。結論:1.在乙狀竇后微血管減壓術中,麻醉誘導前靜脈緩慢注入負荷量為1μg/kg的右美托咪定后,持續(xù)輸注速率調整為0.6μg/kg/h能夠抑制氣管插管和手術對循環(huán)系統(tǒng)的刺激,維持患者血液動力學的穩(wěn)定,同時也能夠減少患者全麻期間麻醉藥物的用量。2.在乙狀竇后微血管減壓術中應用右美托咪定后能夠降低患者血漿中s100β和nse的釋放,具有腦保護作用。3.在乙狀竇后微血管減壓術中,麻醉誘導前靜脈緩慢注入負荷量為1μg/kg的右美托咪定后,持續(xù)輸注速率調整為0.6μg/kg/h能夠抑制乙狀竇后微血管減壓術老年患者血漿中皮質醇及炎性介質的釋放,減輕應激反應及炎癥反應,具有腦保護作用。4.在乙狀竇后微血管減壓術中應用右美托咪定后能夠改善老年患者術后的譫妄評分及認知功能障礙評分,使pocd的發(fā)生率下降,具有腦保護作用。5.右美托咪定的應用可以減輕大鼠腦缺血再灌注后的神經功能缺陷評分,減少腦組織的梗死體積,改善腦組織的病理學變化。6.右美托咪定可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦損傷標志物S100β和NSE的水平。7.右美托咪定的應用可以提高大鼠腦缺血再灌注損傷后的腦組織中的SOD活性,減少MDA的含量,具有增強氧自由基清除和抵抗氧化應激的能力。8.右美托咪定的應用可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦組織中的MPO活性,減弱中性粒細胞的浸潤程度,抑制炎性因子TNF-α和IL-6的分泌及釋放,減輕腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應。9.右美托咪定通過抑制MPTP的開放,提高線粒體Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性,從而發(fā)揮腦保護作用。10.給予特異性mitoKATP通道阻斷劑5-HD后,減弱了右美托咪定對大鼠腦缺血再灌注后的保護作用,提示mitoKATP通道的激活參與了右美托咪定對大鼠腦缺血再灌注后的保護作用。
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【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R614
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本文編號：2226008