本文選題：慢性腎衰 + 微炎癥��； 參考：《南方醫(yī)科大學》2014年碩士論文

【摘要】：研究背景 慢性腎臟病(CKD)己成為一個全球公共衛(wèi)生問題,其患病率逐年上升,全球范圍內成年人的患病率達到10-16%。終末期腎病患者,尤其是接受透析治療的患者死亡率與同齡正常人相比顯著增加。而心血管疾病(CVD)是CKD患者的主要并發(fā)癥和其死亡原因,其死亡率約占終末期腎臟病(ESRD)患者總死亡人數的50%,是普通人群的20倍。 近年研究發(fā)現,CKD隨著腎功能的減退,機體在沒有全身或局部顯性的臨床感染征象的情況下,出現持續(xù)低水平的炎癥反應,即微炎癥狀態(tài),主要表現為TNF-α和IL-6等炎癥因子水平和C-反應蛋白(CRP)等正性急性時相反應物輕度持續(xù)增多。其本質是炎癥反應失控。這種持續(xù)的微炎癥與傳統(tǒng)的由病原微生物引起的炎癥有本質的區(qū)別,目前被統(tǒng)稱為代謝性炎癥。一些糖、脂、蛋白代謝產物在某些條件下成為誘導炎癥的激活劑。有研究發(fā)現微炎癥反應是增加CKD病人CVD等并發(fā)癥發(fā)病風險的主要原因之一,與患者預后不良密切相關。 大量研究表明巨噬細胞在急慢性炎癥中都發(fā)揮著重要的作用,巨噬細胞具有很強的可塑性可調節(jié)其表現型從而對環(huán)境信號做出快速有效的反應。根據巨噬細胞的功能表現型分為兩種極性狀態(tài)：M1即“經典活化型”巨噬細胞和M2型“轉化型”巨噬細胞。M1型巨噬細胞由經典的免疫途徑誘導激活(如LPS和IFN-γ),高表達iNOS,能促進炎癥因子的產生,如TNF-α、IL-6、MCP-1等。M2型巨噬細胞可由IL-4和IL-13刺激產生。M2型巨噬細胞通過合成抗炎細胞因子IL-10、IL-1誘導性受體和M2型巨噬細胞表面標記分子(如CD206、 dectin-1)及內吞清除作用在炎癥消退、組織修復及改善胰島素敏感性中起重要作用[11,12]。 幾乎所有的腎臟病都伴隨著由炎癥因子分泌和免疫細胞浸潤引起的腎臟炎癥[13]。然而慢性腎功能不全(CRF)機體存在的微炎癥反應是否與巨噬細胞異�；罨嘘P尚不清楚。 我們用5/6腎切除大鼠作為慢性腎功能衰竭模型,觀察慢性腎衰大鼠巨噬細胞是否存在異�；罨约熬奘杉毎麑PS和IL-4刺激的反應性的變化。目的在于探討慢性腎衰對巨噬細胞活化的影響。 在正常大鼠腹腔來源巨噬細胞相關實驗中,用相關濃度的尿毒癥血清刺激巨噬細胞,觀察巨噬細胞活化情況以及反應性的變化。 在人細胞株相關實驗中：我們用人相關濃度的尿毒癥血清刺激體外培養(yǎng)的THP-1巨噬細胞,觀察巨噬細胞是否存在異�；罨约熬奘杉毎麑PS和IL-4刺激的反應性的變化。為進一步探討慢性腎衰對巨噬細胞活化的影響。 很多慢性病中(例如糖尿病、肥胖等)都存在線粒體損傷。AMPK/PGC-1α通路對線粒體再生合成以及功能起到了關鍵的作用。我們已有實驗證明慢性腎衰大鼠巨噬細胞的線粒體結構和功能存在損傷,且AMPK/PGC-1α通路可能受到抑制,為了明確巨噬細胞表型的變化是否與慢性腎衰條件下巨噬細胞表型的變化是否與巨噬細胞的線粒體結構和功能存在損傷相關,我們用AMPK激動劑AICAR預先作用巨噬細胞后,再用相關濃度的尿毒癥血清刺激巨噬細胞,觀察巨噬細胞對LPS和IL-4刺激的反應性。 研究方法 第一部分：5/6腎切大鼠腹腔來源巨噬細胞相關實驗 一、二步法5/6腎切除建立慢性腎衰模型 1、腹腔注射麻醉大鼠：給大鼠腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉,俯臥位定于鼠臺上。 2、酒精消毒,于大鼠左腹部中1/3脊柱旁開2-3cm處行縱行切口,切口長度約為2-3cm。 3、依次切開皮膚和皮下組織,并剪開肌肉暴露腎臟,剝離腎包膜,用無損傷血管鉗夾住腎蒂,切除腎臟的上下極約占左腎的2/3,明膠海綿壓緊上下極創(chuàng)面止血,放松血管鉗,觀察創(chuàng)面不再滲血后還納腎臟回腹腔,逐層縫合肌層及皮膚,酒精消毒手術切口�？p合前,腹腔內滴注青霉素注射液,預防感染。假手術組只做腎包膜剝離術。 4、一周后,在脊柱右側中1/3旁開2-3cm縱行切口(切口略高于左側),分離肌層,游離腎臟,無損傷血管鉗夾住腎蒂,4號絲線結扎腎蒂,切除右側腎臟,觀察有無出血,縫合肌層和皮膚,酒精消毒手術切口。假手術組只做腎包膜剝離術。 二、大鼠血、尿留取及處理 1、術后第12周,測定大鼠血壓后將大鼠放于代謝籠中,留取24小時尿。 2、腹腔注射麻醉大鼠：給大鼠腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉,仰臥位固定于鼠臺上。 3、腹主動脈采血。 三、大鼠腹腔巨噬細胞的提取和純度鑒定 1、大鼠腹腔巨噬細胞的提取 1)乙醚過度麻醉處死大鼠 2)75%酒精浸泡5分鐘消毒 3)將大鼠倒立提起,從腹腔一側稍下注入冰的DMEM培養(yǎng)液10ml,將大鼠仰臥輕柔大鼠腹部3分鐘,靜置7分鐘,無菌條件下打開大鼠腹腔,觀察腸管變扁且腹腔液為淡黃色時,抽吸腹腔液約7ml,800rpm離心5m,in,用DMEM培養(yǎng)液(含20%胎牛血清,青霉素100U/ml,鏈霉素100U/m1)調整細胞至所需濃度,37℃,5%CO2培養(yǎng)2小時換液,以去除少數未貼壁細胞。 2、流式細胞術鑒定大鼠腹腔巨噬細胞的純度 收集細胞,經固定破膜后,加入FITC熒光標記的小鼠抗大鼠CD68直接標記抗體避光孵育,用非免疫FITC熒光標記的小鼠IgGl作同型對照,PBS/BSA(PH7.4含1%BSA的PBS)重懸細胞后,流式細胞儀檢測。 四、慢性腎功能不全對大鼠腹腔巨噬細胞的活化及反應性的影響 1、大鼠腹腔巨噬細胞M1型標記物及對LPS刺激的反應性的檢測 提取的Sham組和CRF組大鼠的腹腔巨噬細胞用LPS (1000ng/ml)刺激24小時,分為Sham組,CRF組,Sham+LPS組,CRF+LPS組。收集細胞,提取總RNA, RT-PCR檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA的表達。收集細胞上清,按試劑盒說明,用ELISE方法檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)在細胞上清中的濃度,并以細胞總蛋白矯正。 2、大鼠腹腔巨噬細胞M2型標記物及對IL-4刺激的反應性的檢測 提取的Sham組和CRF組大鼠的腹腔巨噬細胞用IL-4(100ng/ml)刺激24小時,分為Sham組,CRF組,Sham+IL-4組,CRF+IL-4組。收集細胞,提取總RNA, RT-PCR檢測M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA的表達。收集細胞,Western Blotting檢測M2型標記物(CD206、dectin-1)蛋白水平的表達。 五、大鼠腹腔巨噬細胞一氧化氮合酶活性(一氧化氮(NO)產量)和精氨酸合酶活性的檢測 1、慢性腎衰對大鼠腹腔巨噬細胞一氧化氮合酶活性(NO產量)的影響 提取的Sham組和CRF組大鼠的腹腔巨噬細胞用LPS (1000ng/ml)刺激24小時,分為Sham組,CRF組,Sham+LPS組,CRF+LPS組。收集細胞上清,按試劑盒說明,用Griess reagent方法檢測細胞上清中NO的濃度,并以細胞總蛋白矯正。 1、慢性腎衰對大鼠腹腔巨噬細胞精氨酸合酶活性的影響 提取的Sham組和CRF組大鼠的腹腔巨噬細胞用IL-4(100ng/ml)刺激24小時,分為Sham組,CRF組,Sham+IL-4組,CRF+IL-4組。收集細胞,按試劑盒說明,檢測精氨酸合酶活性,并以細胞總蛋白矯正。 六、統(tǒng)計方法 所有數據均代表3次以上重復實驗的結果,以均數±標準差表示,所有統(tǒng)計分析由統(tǒng)計軟件SPSS16.0完成。與常數項比較,采用單樣本t檢驗；方差齊的多個樣本均數的比較采用One-Way ANOVA,兩兩比較采用LSD法；方差不齊的多個樣本均數的比較采用Welch法,兩兩比較采用Dunnett's T3法。p0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 第二部分：尿毒癥血清對巨噬細胞活化及反應性的影響 一、大鼠正常血清和尿毒癥血清的制備 將Sham組和CRF組大鼠分別腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉,仰臥位固定于鼠臺上。腹主動脈采血,4℃3000rpm離心10min,抽取上層血清分裝,-80℃保存?zhèn)溆谩?二、尿毒癥血清對正常大鼠腹腔巨噬細胞活化及反應性的影響 1、大鼠腹腔巨噬細胞M1型標記物及對LPS刺激的反應性的檢測 正常大鼠腹腔巨噬細胞分別20%的大鼠正常血清和20%大鼠尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,再用LPS(1000ng/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, real-timePCR檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA的表達。收集細胞上清,按試劑盒說明,用ELISE方法檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)在細胞上清中的濃度,并以細胞總蛋白矯正。 2、大鼠腹腔巨噬細胞M2型標記物及對IL-4刺激的反應性的檢測 正常大鼠腹腔巨噬細胞分別20%的大鼠正常血清和20%大鼠尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,再用IL-4(100ng/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, real-timePCR檢測M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA的表達。收集細胞,Western Blotting檢測M2型標記物(CD206、dectin-1)蛋白水平的表達。 三、人對照血清和尿毒癥血清的制備 尿毒癥血清來自本科住院未行血液透析或腹膜透析的患者,且年齡在18～45歲之間,除外糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性因素導致的尿毒癥,正常人對照組血清采自自愿者和本科住院的單純血尿患者(腎功能正常、血脂、血壓正常),要求年齡與尿毒癥相仿。留取全血標本,4℃3000rpm離心10min,抽取上層血清分裝,-80℃保存?zhèn)溆谩?四、尿毒癥血清對人巨噬細胞株活化及反應性的影響 1、THP-1人單核細胞株的培養(yǎng)和誘導分化 THP-1人單核細胞株采用美國ATCC細胞株。復蘇后在37℃,5%CO2,20%FBS的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng),傳代。細胞狀態(tài)良好時接種于培養(yǎng)板,每48小時換一次液,待細胞長至約80-90%,用乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)誘導細胞分化為巨噬細胞。換用不含FBS的DMEM中繼續(xù)培養(yǎng),使細胞處于同步生長狀態(tài),然后用于實驗。 2、人巨噬細胞株M1型標記物及對LPS刺激的反應性的檢測 人巨噬細胞株分別20%的人正常血清和20%人尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,再用LPS (1000ng/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, RT-PCR檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA的表達。 3、人巨噬細胞株M2型標記物及對IL-4刺激的反應性的檢測 人巨噬細胞株分別20%的人正常血清和20%人尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,再用IL-4(100ng/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, real-time PCR檢測M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA的表達。收集細胞,Western Blotting檢測M2型標記物(CD206、dectin-1)蛋白水平的表達。 五、統(tǒng)計方法 所有數據均代表3次以上重復實驗的結果,以均數±標準差表示,所有統(tǒng)計分析由統(tǒng)計軟件SPSS16.0完成。與常數項比較,采用單樣本t檢驗；方差齊的多個樣本均數的比較采用One-Way ANOVA,兩兩比較采用LSD法；方差不齊的多個樣本均數的比較采用Welch法,兩兩比較采用Dunnett's T3法。p0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 第三部分、AMPK激動劑(AICAR)對大鼠腹腔巨噬細胞活化的干預作用 一、AICAR對大鼠腹腔巨噬細胞M1型標記物及對LPS刺激的反應性的干預作用的檢測 正常大鼠腹腔巨噬細胞用AICAR作用4小時,再分別20%的大鼠正常血清和20%大鼠尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,最后用LPS(1000ng/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, real-time PCR檢測檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、 MCP-1)的mRNA的表達。收集細胞上清,按試劑盒說明,用ELISE方法檢測M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)在細胞上清中的濃度,并以細胞總蛋白矯正。 二、AICAR對大鼠腹腔巨噬細胞M2型標記物及對IL-4刺激的反應性的干預作用的檢測 正常大鼠腹腔巨噬細胞用AICAR作用4小時,再分別20%的大鼠正常血清和20%大鼠尿毒癥血清培養(yǎng)24小時,最后用IL-4(100g/ml)刺激24小時,收集細胞,提取總RNA, real-time PCR檢測M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA的表達。收集細胞,Western Blotting檢測M2型標記物(CD206、dectin-1)蛋白水平的表達。 三、統(tǒng)計方法 所有數據均代表3次以上重復實驗的結果,以均數±標準差表示,所有統(tǒng)計分析由統(tǒng)計軟件SPSS16.0完成。與常數項比較,采用單樣本t檢驗；方差齊的多個樣本均數的比較采用One-Way ANOVA,兩兩比較采用LSD法；方差不齊的多個樣本均數的比較采用Welch法,兩兩比較采用Dunnett's T3法。p0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結果 第一部分：5/6腎切大鼠腹腔來源巨噬細胞相關實驗 一、腎衰大鼠模型的確立 在二步法5/6腎切除術后的第12周,采集大鼠尿液和血液測定血肌酐和肌酐清除率。在第12周時,腎衰組大鼠體重和肌酐清除率與假手術組相比顯著減少(p0.05),而血肌酐顯著升高(p0.001)。 二、流式細胞術鑒定大鼠腹腔巨噬細胞的純度 用流式細胞術鑒定大鼠腹腔巨噬細胞的純度為90.74%,同型對照為1.6%。 三、慢性腎功能不全對正常大鼠腹腔巨噬細胞的活化及反應性的影響 1、慢性腎衰大鼠腹腔來源巨噬細胞易向M1型轉化 CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達與Sham組相比明顯增強(p0.05)；且CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞對LPS刺激反應性與Sham組相比明顯增強(p0.05), CRF+LPS組M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達比Sham+LPS組相比明顯增強(p0.05)。 2、慢性腎衰大鼠腹腔來源巨噬細胞向M2型轉化明顯抑制 CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞對IL-4刺激反應性與Sham組相比明顯減弱(p0.05), CRF+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA表達比Sham+IL-4組相比明顯減弱(p0.05), CRF+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1)的蛋白表達比Sham+IL-4組相比明顯減弱(p0.05)。 四、大鼠腹腔巨噬細胞一氧化氮合酶活性(一氧化氮(NO)產量)和精氨酸合酶活性的檢測 1、 CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞一氧化氮合酶活性與Sham組相比明顯增強(p0.05)；且CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞對LPS刺激反應性與Sham組相比明顯增強(p0.05),CRF+LPS組一氧化氮合酶活性比Sham+LPS組相比明顯增強(p0.05)。 2、CRF組大鼠腹腔來源巨噬細胞對IL-4刺激反應性與Sham組相比明顯減弱(p0.05), CRF+IL-4組精氨酸合酶活性比Sham+IL-4組相比明顯減弱(p0.05)。 結論 慢性腎衰大鼠腹腔來源巨噬細胞易向M1型轉化,而向M2型轉化明顯抑制。 第二部分：尿毒癥血清對巨噬細胞活化及反應性的影響 一、尿毒癥血清對大鼠腹腔巨噬細胞活化及反應性的影響 1、尿毒癥血清作用下大鼠腹腔巨噬細胞易向M1型轉化 20%尿毒癥血清組巨噬細胞M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達與20%正常血清組相比明顯增強(p0.05)；且20%尿毒癥血清組大鼠腹腔來源巨噬細胞對LPS刺激反應性與20%正常血清組相比明顯增強(p0.05),20%尿毒癥血清+LPS組M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達比20%正常血清+LPS組相比明顯增強(p0.05)。 2、尿毒癥血清作用下大鼠腹腔巨噬細胞巨噬細胞向M2型轉化明顯抑制 20%尿毒癥血清組大鼠腹腔巨噬細胞巨噬細胞對IL-4刺激反應性與20%正常血清組相比明顯減弱(p0.05),20%尿毒癥血清+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA表達比20%正常血清+IL-4組相比明顯減弱(p0.05),20%尿毒癥血清+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1)的蛋白表達比20%正常血清+IL-4組相比明顯減弱(p0.05)。 二、尿毒癥血清對人巨噬細胞株活化及反應性的影響 1、人THP-1細胞用乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)誘導細胞分化為人巨噬細胞株。 1、尿毒癥血清作用下人巨噬細胞株易向M1型轉化 20%尿毒癥血清組人巨噬細胞株M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達與20%正常血清組相比明顯增強(p0.05)；且20%尿毒癥血清組人巨噬細胞株對LPS刺激反應性與20%正常血清組相比明顯增強(p0.05),20%尿毒癥血清+LPS組M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達比20%正常血清+LPS組相比明顯增強(p0.05)。 2、尿毒癥血清作用下人巨噬細胞株向M2型轉化明顯抑制 20%尿毒癥血清組人巨噬細胞株對IL-4刺激反應性與20%正常血清組相比明顯減弱(p0.05),20%尿毒癥血清+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA表達比20%正常血清+IL-4組相比明顯減弱(p0.05),20%尿毒癥血清+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1)的蛋白表達比20%正常血清+IL-4組相比明顯減弱(p0.05)。 結論 尿毒癥血清作用下巨噬細胞易向M1型轉化,而向M2型轉化明顯抑制。 第三部分：AMPK激動劑(AICAR)對大鼠腹腔巨噬細胞活化的干預作用 一、20%尿毒癥血清+AICAR+LPS組M1型標記物(TNF-α、IL-6、MCP-1)的mRNA以及蛋白表達與20%尿毒癥血清+LPS組相比明顯減弱(p0.05)。 二、20%尿毒癥血清+AICAR+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1、IL-10)的mRNA表達比20%尿毒癥血清+IL-4組相比明顯減弱(p0.05),20%尿毒癥血清+AICAR+IL-4組M2型標記物(CD206、dectin-1)的蛋白表達比20%尿毒癥血清+IL-4組相比明顯增強(p0.05)。 結論 AMPK激動劑(AICAR)可逆轉尿毒癥血清對巨噬細胞向M1型轉化的促進和M2型轉化抑制的作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R692

【共引文獻】

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本文編號：1975048