本文選題：cRGD-siRNA + 腫瘤靶向��； 參考：《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景近年來癌癥已成為威脅人類生命與健康的主要致死疾病,對癌癥的有效防治已是全球共同面臨的難題。目前,手術、放化療是治療癌癥的常規(guī)手段,但存在不良反應多、對人體損傷大以及治療效果不理想等問題。近年來,新型的腫瘤分子靶向藥物逐漸進入臨床,因其具有特異性強、耐受性好、毒副作用相對小等特點,分子靶向藥物已成為臨床治療腫瘤的重要手段。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一種細胞外蛋白配體的細胞表面受體。已有大量研究表明,EGFR的異常表達,可激活與腫瘤增殖、分化相關的基因,在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起著極其重要的作用。目前靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是當今腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。臨床上針對EGFR的腫瘤靶向藥物主要分三類：小分子靶向藥物、單克隆抗體和腫瘤疫苗,如常用的西妥昔單抗、帕尼單抗等。腫瘤靶向藥物的問世為臨床治療腫瘤發(fā)揮了巨大的作用,但隨著臨床的廣泛應用,與這些靶向藥物相關的嚴重不良反應不斷涌現(xiàn),且逐漸產(chǎn)生的耐藥性問題已成為腫瘤靶向藥物研究的又一個挑戰(zhàn),如何滿足迫切的臨床需求,研發(fā)新型的腫瘤靶向藥物變得尤為重要。RNA干擾(RNA interference, RNAi)是近年發(fā)展起來的一種新技術。RNAi是指通過外源性或內(nèi)源性的雙鏈RNA在體內(nèi)誘導靶基因mRNA產(chǎn)生特異性降解,進而發(fā)揮特異性的基因沉默作用,目前全球已有近60個關于腫瘤和病毒感染的siRNA藥物進入到臨床試驗階段,RNAi作為一種全新的藥物分子展示了巨大的臨床應用前景。通過搜索國際上重要的臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫,如美國ClinicalTrials.gov、世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺(ICTRP)等,暫未見以EGFR為靶點的siRNA藥物的臨床注冊,因此利用現(xiàn)代生物學技術開發(fā)針對EGFR為靶點的siRNA藥物具有一定的研究價值和創(chuàng)新性,而且還蘊藏著巨大的潛力和臨床應用前景。整合素(integrin)是一種介導細胞核與外環(huán)境之間連接的跨膜受體。作為細胞粘附分子家族的重要成員之一,主要介導細胞之間、細胞與胞外基質(zhì)之間的粘附,在許多惡性腫瘤細胞表面高表達,但在大多數(shù)正常的靜止期細胞和組織中幾乎不表達,其亞型為αvβ3,�，F(xiàn)有研究已證實多肽RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)可以被αvβ3受體特異性的識別,且環(huán)狀RGD (cRGD)對αvβ3受體的親和力、特異性更高。因此,可以利用cRGD與腫瘤細胞表面高表達的αvβ3受體特異性結合、經(jīng)受體內(nèi)吞攜帶藥物分子進入細胞內(nèi)的特點,人工合cRGD-siEGFR分子,研發(fā)可特異性靶向腫瘤細胞并沉默EGFR mRNA表達的新型腫瘤分子靶向藥物,這將具有非常重要的研究意義和臨床價值。綜上所述,我國惡性腫瘤患者日益增加,目前尚無治愈腫瘤的特效藥物,常規(guī)的治療手段毒副作用大,療效不理想,新型的腫瘤靶向藥物雖然從一定程度上顯示了臨床療效,但仍存在較多嚴重不良反應,而且現(xiàn)有的靶向藥物僅局限于非小細胞肺癌和乳腺癌等幾個病癥,加上日益嚴重的耐藥問題已成為這些藥物的應用瓶頸,更多的新型腫瘤靶向藥物亟待開發(fā),新興的RNAi技術為新型腫瘤靶向藥物的研究提供了新的手段,為新型高效低毒的腫瘤靶向藥物研發(fā)帶來了希望。目前國際上重要的臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials.gov、世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺(ICTRP)等,暫未見以EGFR為靶點的siRNA藥物的臨床注冊,參考文獻中也未見以cRGD為靶向配體、EGFR為靶點的siRNA藥物研究報道,因此通過人工合成cRGD-siEGFR分子,研發(fā)可特異性靶向腫瘤細胞并沉默EGFR表達的新型腫瘤分子靶向藥物,這將具有非常重要的研究意義和臨床價值。本論文擬將cRGD肽通過小分子量PEG接頭直接共價偶聯(lián)到特異性沉默EGFR siRNA正義鏈的末端,得到可特異性沉默腫瘤細胞EGFR mRNA表達的cRGD-siEGFR分子,并考察該分子特異性沉默EGFR mRNA和蛋白的作用、腫瘤靶向性、抗腫瘤活性及其毒副作用和免疫刺激反應,并進一步對腫瘤組織切片,進行免疫組化和TUNEL分析,驗證cRGD-siEGFR分子抑制腫瘤細胞增值、誘導腫瘤細胞凋亡的作用,以及對機體各臟器和組織的毒副作用,探討cRGD-siEGFR分子作為新型腫瘤分子靶向藥物的可行性及其存在的優(yōu)缺點,也為類似的RNAi藥物研究提供參考。目的1.篩選驗證有效沉默EGFR mRNA表達的siRNA序列及其骨架修飾方式。2.合成cRGD-siEGFR分子并且對其結構和純度進行鑒定分析。3.體外研究cRGD-siEGFR分子的血漿穩(wěn)定性。4.體外研究cRGD-siEGFR分子的細胞靶向性,細胞毒性及其特異性沉默EGFR mRNA表達的功能。5.荷瘤裸鼠模型研究cRGD-siRNA分子的腫瘤靶向性及其在體內(nèi)的代謝分布。6.荷瘤裸鼠模型研究cRGD-siRNA分子抗腫瘤生長的生物學活性及其相關機制(基因沉默效率和腫瘤細胞凋亡情況)；7.荷瘤裸鼠模型研究cRGD-siRNA分子對免疫原性和肝腎功能的影響。方法1. EGFR siRNA序列驗證和骨架修飾通過RT-qPCR法進行對EGFR siRNA序列沉默EGFR mRNA的效率進行驗證,并對驗證后的序列進行骨架修飾,主要通過對EGFR siRNA正義鏈或反義鏈的5’或3’端進行甲氧基修飾以及關鍵位置的U替換為T,以提高siRNA的穩(wěn)定性,降低免疫原性和脫靶效應。2. cRGD-siEGFR分子的合成將cRGD肽的氨基與8-氨基-3,6-二氧雜辛酸(PEG)的羧基脫水縮合,得到cRGD-PEG,再與3-Maleimidopropionic Acid (MPA)的羧基脫水縮合,得到cRGD-PEG-MPA,最后通過巰基與EGFR siRNA分子正義鏈的5’端共軛連接,得到人工合成的cRGD-siEGFR。LC-MS對合成的cRGD-siEGFR進行結構鑒定,高效液相色譜(HPLC)檢測cRGD-siRNA分子的合成純度。3. cRGD-siEGFR分子的血漿穩(wěn)定性未經(jīng)修飾siRNA、不同骨架修飾EGFR siRNA、以及合成的雙鏈cRGD-siEGFR分子,與小鼠新鮮血漿1：1混合,在37℃條件孵育不同時間后,采用1.2%瓊脂糖凝膠電泳測定其穩(wěn)定性。4. cRGD-siEGFR分子體外生物學功能研究CCK-8法評價cRGD-siRNA分子的體外細胞毒性。共聚焦顯微鏡檢測Cy5標記siRNA分子在細胞中的分布,以此驗證cRGD-siEGFR分子的細胞靶向性。RT-qPCR和western blot評價cRGD-siEGFR分子在細胞水平抑制EGFR mRNA和EGFR蛋白表達的作用。流式細胞術定量檢測U87 MG細胞對cRGD-siEGFR-cy5的攝取能力。CCK-8和EDU實驗考察cRGD-siEGFR抑制U87MG細胞的增殖作用。流式細胞術測定cRGD-siEGFR誘導U87 MG細胞凋亡的作用。5. cRGD-siEGFR分子在體內(nèi)的腫瘤靶向性及其代謝分布。成功建立腫瘤裸鼠模型后,尾靜脈注射Cy5標記的cRGD-siEGFR (lnmol/20g)和EGFR siRNA (lnmol/20g)。分別在12h、24h、48h、72h進行活體成像。72h后頸椎脫臼法處死小鼠,迅速解剖取出腫瘤組織、心、肝、脾、肺、腎并進行熒光成像,觀察各離體器官內(nèi)siRNA的分布情況。激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為640nm和680nm,6. cRGD-siEGFR分子的腫瘤組織靶向性。將實驗動物隨機分為3組,每組3只裸鼠,分別為U87 MG腫瘤模型cRGD-siEGFR組(A組)、U87 MG腫瘤模型裸siRNA組(B組)、Hela腫瘤模型cRGD-siEGFR組(C組)。當裸鼠腫瘤體積長到約150mm3時,開始給藥,A組尾靜脈注射Cy5標記的cRGD-siEGFR (1nmol/20g)、B組尾靜脈注射Cy5標記的裸EGFR siRNA組(1nmol/20g)、C組尾靜脈注射Cy5標記的cRGD-siEGFR (1nmol/20g),給藥24h后水合氯醛(5%,120ul/20g)麻醉裸鼠取材處理,切片染色,顯微鏡觀察cRGD-siEGFR在組織中的分布,評價cRGD-siEGFR分子的腫瘤組織靶向性。7. cRGD-siEGFR分子抗腫瘤生物學活性成功建立裸鼠腫瘤模型后,待裸鼠腫瘤體積長到約150mm3時,尾靜脈注射給藥。A組為正常對照組,給予生理鹽水(125μl/20g)、B組cRGD-siNC組(5nmol/20g)、C組cRGD-siVegfr2(1.5 nmol/20g)、D組cRGD-siEGFR(1.5 nmol/20g)、E組為混合給藥組cRGD-siVegfr2(1.5 nmol/20g)+cRGD-siEGFR (1.5 nmol/20g)、F組cRGD-siEGFR(5 nmol/20g)。每間隔48h給藥一次,一共給藥7次,在每次給藥前和最后麻醉前測量荷瘤裸鼠體重和腫瘤體積,計算公式：V=ab2×0.5(a為長直徑,b為短直徑),最后一次給藥3天后,水合氯醛(5%,120ul/20g)麻醉裸鼠取材,摘眼球法取血,分離血清；解剖分離腫瘤組織,液氮保存,分別用于qRT-PCR, Western Blot、TUNEL染色和免疫組化檢測。8. cRGD-siEGFR分子的免疫原性和肝腎毒性考察采用Elisa測定以上各組裸鼠血清中IFN-α、IL-6、IFN-γ和IL-12的含量,以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌酐含量,與正常對照組和陰性對照進行比較。進一步解剖摘取各組裸鼠心、肝、脾、腎進行病理切片,HE染色觀察,與正常組進行比較。結果1. EGFR siRNA序列驗證和骨架修飾經(jīng)篩選驗證,發(fā)現(xiàn)sense strand:5'-CAA AGU GUG UAA CGG A AUA dTdT-3'; antisense strand:5'-UAU UCC GUU ACA CAC UUUG dTdT -3' 的 EGFR siRNA序列具有較好的沉默效應,沉默EGFR mRNA的效率可達80%以上。確定了siRNA序列的骨架修飾方法,即在正義鏈和反義鏈的兩端的三個堿基進行甲氧基修飾,可顯著提高EGFR siRNA的穩(wěn)定性,且不降低其沉默效率。2. cRGD-siEGFR分子的合成LC-MS鑒定結果表明,合成的cRGD-siEGFR分子質(zhì)量與理論分子質(zhì)量一致,證明合成成功。反相HPLC的純度分析結果表明cRGD-siEGFR分子的純度可達88.0%。3. cRGD-siEGFR分子的血漿穩(wěn)定性實驗結果表明,裸EGFR siRNA在血漿中穩(wěn)定性較差,12h后大量降解,24h全部降解；第三種骨架修飾方式(即在正義鏈和反義鏈的兩端的三個堿基進行甲氧基修飾)siRNA的穩(wěn)定性最好,36h后仍有少量siRNA未被降解；cRGD-siRNA分子結構最穩(wěn)定,到48小時僅有部分降解。4. cRGD-siEGFR分子體外生物學功能研究(1)CCK-8實驗結果表明cRGD-siRNA分子細胞毒性非常小。當cRGD-siRNA給藥濃度達到1500nM時,共培養(yǎng)24h后,細胞活性仍達到90.56%,濃度增大到2000nM時,細胞活性仍可達到82.92%。(2)共聚焦顯微鏡觀察cRGD-siEGFR對U87 MG細胞的特異性靶向作用。cRGD-siEGFR可較好的將EGFR siRNA遞送進入細胞內(nèi)。而裸siRNA無法進入細胞內(nèi)部,經(jīng)RAD特異性封閉αvβ3受體后,cRGD-siEGFR也無法進入細胞內(nèi),表明cRGD-siEGFR可特異性的靶向高表達avβ3受體的腫瘤細胞,如U87 MG細胞系。(3) RT-qPCR實驗結果表明,與control組的EGFR mRNA表達水平相比,轉(zhuǎn)染濃度100nM和200nM時cRGD-siEGFR沉默效率較低,分別為2.55%和15.10%,與Control組相比不存在統(tǒng)計學差異(P=0.809和P=0.073)。與Control組相比,500nM、800nM、1000nM和lipo 2000/siRNA組的EGFR mRNA表達水平均顯著下調(diào),表達量分別為：47.39%、21.93%、13.34%和18.57%,且均有顯著差異(P0.01)。從轉(zhuǎn)染的劑量可以看出,隨著濃度梯度的增大,cRGD-siEGFR分子的沉默效率逐漸增大,但達到1000nM時,其沉默效率超過了陽性對照lipo2000/siRNA組,且存在統(tǒng)計學差異(P=0.034)。(4) Western Blot實驗結果表明,與control組的EGFR蛋白表達水平相比,裸siRNA組和cRGD-siNC組不存在統(tǒng)計學差異(P0.05)。cRGD-siEGFR和lipo 2000/siRNA的EGFR蛋白表達水平顯著低于control組,分別為26.47%和15.04%(P0.01)。表明cRGD-siEGFR可有效沉默U87 MG細胞內(nèi)EGFR蛋白表達。(5)流式細胞術實驗結果表明,裸siRNA幾乎不能進入U87 MG細胞內(nèi),Cy5陽性率僅為1.27%,熒光強度11.67,這與共聚焦顯微鏡的結果一致。與裸siRNA-Cy5組相比較,U87 MG對cRGD-siEGFR-cy5(100nM)、cRGD-siEGFR-cy5 (400nM)和lipo2000/siRNA-cy5的攝取能力較好,攝取陽性率分別為97.97%,98.68%和98.58%,平均熒光強度分別為347.00,1145.00和3133.67。且隨著給藥劑量增加,攝取量也相應增加,400nM的cRGD-siEGFR-cy5其攝取量是100nM劑量組的4倍,但相對于lipo2000/siRNA-cy5組,U87 MG對cRGD-siEGFR-cy5攝取量相對較低,只有l(wèi)ipo2000/siRNA-cy5組攝取量的35%。(6)CCK-8實驗結果表明,不同濃度cRGD-siEGFR分子(400 nM、600nM、800 nM)在48h和72h均具有抑制U87 MG細胞增殖的作用,48h各濃度組細胞增殖活性依次為(77.11±10.19)%、(61.13±12.20)%、(44.52±7.35)%,72h各濃度組細胞增殖活性依次為(68.60±9.23)%、(52.11±8.21)%、(33.74±6.84)%,與Control組相比均具有統(tǒng)計學差異(P0.01)。EDU實驗結果與CCK-8實驗結果一致。(7)流式細胞術實驗結果表明不同濃度的cRGD-siEGFR(400 nM、600 nM、 800 nM)均可不同程度的誘導U87 MG細胞產(chǎn)生凋亡,凋亡率分別為(26.59±5.87)%,(45.23±6.99)%和(53.88±7.38)%,與Control和陰性組相比,均具有統(tǒng)計學差異(P0.05)。5. cRGD-siRNA分子在體內(nèi)的腫瘤靶向性及其代謝分布。裸鼠活體成像結果顯示經(jīng)小鼠尾靜脈注射1nmol的cRGD-siEGFR分子(Cy5標記),cRGD-siEGFR分子可特異性靶向腫瘤部位。在12h、24h時腫瘤部位有大量Cy5熒光表達,在腎臟組織中也有較多的Cy5熒光表達,其次在肝臟中也有少量表達。而裸siRNA (Cy-5標記)在腫瘤部位12h、24h均未見Cy5熒光表達,在腎臟和肝臟有較高表達。解剖后,裸鼠的活體組織器官成像的結果和各解剖組織器官結果相一致,均顯示cRGD-siEGFR分子可特異性靶向腫瘤組織。進一步延長時間觀察結果顯示,24h之后在腫瘤部位和腎臟的熒光表達逐漸降低,48h時肝臟基本無熒光表達,72h時腫瘤部位和腎臟的熒光表達量已經(jīng)非常小；72h時裸siRNA (Cy-5標記)在腫瘤部位始終未見分布。解剖后,裸鼠的活體組織器官成像結果和解剖后各組織器官成像結果一致,表明cRGD-siEGFR的穩(wěn)定性較好,48h時腫瘤部位仍有較高熒光表達,72h腫瘤部位仍有少量熒光表達,主要代謝部位為腎臟,其次為肝臟。6. cRGD-siRNA分子的腫瘤組織靶向性。尾靜脈注射1 nmol裸siRNA和cRGD-siEGFR分子后,cRGD-siEGFR分子可通過腫瘤血管,滲入到腫瘤組織間質(zhì)中,而裸siRNA無法進入腫瘤部位,在不表達αvβ3受體的正常組織和Hela腫瘤組織中,cRGD-siEGFR分子無法達到腫瘤部位,進一步在裸鼠體內(nèi)證實cRGD-siEGFR分子可特異性靶向高表達αvβ3受體的腫瘤部位,并滲入腫瘤間質(zhì)。7. cRGD-siRNA分子的抗腫瘤生物學活性尾靜脈注射,連續(xù)給藥7次,每間隔48h給藥一次,每次注射前測量腫瘤體積和體重,最后一次給藥3天后,再次測量腫瘤體積和體重,處死裸鼠,分離腫瘤,生理鹽水洗凈,濾紙吸干水分,拍照,稱重。統(tǒng)計學分析各組荷瘤裸鼠腫瘤體積和瘤重變化情況,結果顯示僅高劑量的cRGD-siEGFR (5nmol/20g)才能顯著抑制腫瘤生長,低劑量的cRGD-siVegfr2(1.5 nmol/20g)和cRGD-siEGFR (1.5nmol/20g)具有抑制腫瘤生長的趨勢,但無顯著差異。RT-qPCR和Western Blot實驗結果表明,cRGD-siEGFR (1.5nmol)組、cRGD-siVegfr2 (1.5nmol)+ cRGD-siEGFR (1.5nmol)聯(lián)合給藥組和cRGD-siEGFR (5nmol)組可明顯降低腫瘤組織中EGFR mRNA和蛋白的表達水平,但cRGD-siEGFR (5nmol)作用最強,可到達約50%的體內(nèi)沉默效率。Tunel染色結果表明,高劑量的cRGD-siEGFR (5nmol/20g)能明顯誘導腫瘤細胞凋亡,低劑量的cRGD-siVegfr2 (1.5 nmol/20g)和cRGD-siEGFR (1.5nmol/20g)具有一定的誘導腫瘤細胞凋亡作用。8. cRGD-siEGFR分子的免疫原性和肝腎毒性考察Elisa和血生化實驗結果表明,與對照組相比,cRGD-siRNA組細胞因子IFN-α, IFN-γ, IL-6和IL-12,肌酐和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。表明cRGD-siEGFR免疫原性和毒性較小。病理切片結果進一步表明,cRGD-siRNA毒性小,即使高劑量(5nmol)連續(xù)給藥7次后(間隔48h一次),對機體各臟器也未見明顯毒性作用。結論通過將cRGD肽與小分子量PEG接頭直接共價偶聯(lián)到EGFR siRNA正義鏈末端,成功合成了cRGD-siEGFR分子,體外和體內(nèi)的研究結果表明cRGD-siEGFR分子可特異性的靶向腫瘤部位,并進入腫瘤間質(zhì),特異性沉默EGFR mRNA的表達,并顯著抑制腫瘤的生長,具有較好的臨床研究前景。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R96

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本文編號：1796907