本文選題：白藜蘆醇　切入點(diǎn)：失血性休克　出處：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 失血性休克是嚴(yán)重創(chuàng)傷性疾病的的致命并發(fā)癥,亦是某些非創(chuàng)傷出血性疾病(如消化性潰瘍出血、食管曲張靜脈破裂、婦產(chǎn)科疾病所引起的出血等)的重要死亡原因。急性期大量失血及后期并發(fā)的多臟器功能衰竭(multiple organ failure, MOF)是加速失血性休克患者死亡的兩大主因。腎臟、肝臟微血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜,且對(duì)氧供依賴(lài)程度較高,因此對(duì)失血性休克所致的缺血缺氧病理狀態(tài)尤為敏感。繼發(fā)性急性腎損傷和急性肝損傷已被證實(shí)為重癥創(chuàng)傷患者中死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,伴發(fā)急性腎損傷或肝損傷的患者死亡率明顯高于未伴發(fā)臟器功能衰竭患者。 研究證實(shí),持續(xù)線粒體功能障礙與失血性休克患者M(jìn)OF的發(fā)生和患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。體內(nèi)多達(dá)95%的氧氣在線粒體中被利用并進(jìn)入電子傳遞鏈,進(jìn)而參與合成大量的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP),因此,失血性休克的缺血缺氧狀態(tài),會(huì)直接導(dǎo)致線粒體功能損傷和細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備耗竭。盡管隨后的液體復(fù)蘇及再灌注過(guò)程能夠恢復(fù)組織氧供,但該過(guò)程中線粒體功能障礙依然存在,所產(chǎn)生的大量的活性氧族(Reactive oxygen species, ROS)會(huì)進(jìn)一步加重線粒體功能損傷。ROS能夠直接損傷線粒體蛋白,導(dǎo)致線粒體過(guò)濾孔產(chǎn)生、線粒體膜通透性增加、細(xì)胞色素c大量丟失,從而加速細(xì)胞凋亡。因此,對(duì)于失血性休克患者而言,持續(xù)的線粒體功能障礙在細(xì)胞損傷、臟器衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色,采取措施改善線粒體功能、降低線粒體氧化應(yīng)激水平,是降低細(xì)胞損傷、改善臟器功能的重要環(huán)節(jié)。 急性胰島素抵抗在創(chuàng)傷和失血性休克患者中較為常見(jiàn),主要表現(xiàn)為高胰島素血癥和應(yīng)激性高血糖,二者均已被證實(shí)是重癥創(chuàng)傷患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)對(duì)2型糖尿病和肥胖動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn),線粒體功能障礙參與了胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。線粒體是參與三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝過(guò)程的重要細(xì)胞器,線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致脂肪酸β氧化降低,ATP生成減少,ROS產(chǎn)生增加。ROS不僅可以進(jìn)一步損傷線粒體蛋白及其功能,還激活多種能調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的絲氨酸激酶。已有研究證實(shí),通過(guò)阻斷線粒體ROS的產(chǎn)生,可以明顯緩解創(chuàng)傷后急性胰島素抵抗和應(yīng)激性高血糖現(xiàn)象。因此,對(duì)于失血性休克患者而言,采取能夠有效改善線粒體氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗現(xiàn)象的液體復(fù)蘇策略,可能進(jìn)一步提高患者生存率。 白藜蘆醇(Resveratrol, RSV)是一種存在于多種植物(葡萄、虎杖、花生、桑葚等)的天然多酚類(lèi)物質(zhì),近年來(lái)被證實(shí)在多種慢性疾病狀態(tài)(如糖尿病、阿爾茨海默病、冠心病、肥胖等)中發(fā)揮多種有益的生物學(xué)作用：如改善線粒體功能、促進(jìn)線粒體合成、降低氧化應(yīng)激損傷、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血糖、抑制炎癥反應(yīng)等。去乙�；�1(Sirtuin-1, SIRT1)是白藜蘆醇發(fā)揮作用的直接配體,與上述白藜蘆醇的生物學(xué)作用密切有關(guān)。SIRT1的酶活性依賴(lài)于氧化態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide+, NAD+)和還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的濃度及二者比例,其能夠去乙�；⒓せ钸^(guò)氧化物酶體增殖受體共激活因子1-α (Peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator1-α, PGC1-α),而后者是調(diào)控線粒體合成和抗氧化酶表達(dá)的關(guān)鍵因子。PGC1-α不僅可以共激活核呼吸因子1(Nuclear respiratory factors1, NRF1)和NRF2,增加線粒體轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá),促進(jìn)線粒體蛋白合成,還可以增加抗氧化酶體系[如超氧化物歧化酶2(Superoxide dismutase2, SOD2),過(guò)氧化氫酶(catalase, CAT)]的表達(dá),增加ROS的清除,并減少ROS對(duì)線粒體的損傷。目前,在對(duì)創(chuàng)傷和失血性休克患者的研究中,已有白藜蘆醇具有保護(hù)心臟射血功能、減輕肝臟損傷和腸道損傷的報(bào)道,但白藜蘆醇對(duì)重要臟器線粒體功能和急性胰島素抵抗的作用尚不明了,相關(guān)分子機(jī)制也有待進(jìn)一步深入研究。 本課題將利用失代償性失血性休克大鼠模型,在液體復(fù)蘇過(guò)程中添加白藜蘆醇,綜合運(yùn)用多種線粒體分析技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù),探討白藜蘆醇對(duì)失血性休克所致線粒體損傷、急性胰島素抵抗現(xiàn)象的保護(hù)作用及潛在機(jī)制。這些結(jié)果將為失血性休克液體復(fù)蘇提供新的策略,并為白藜蘆醇在重癥疾病的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ),具有重要的學(xué)術(shù)理論意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。 研究目的 1.探討在失血性休克液體復(fù)蘇時(shí)添加白藜蘆醇能否改善肝臟、腎臟等重要臟器的線粒體功能功能障礙和線粒體氧化應(yīng)激損傷,并以腎臟為主探討所涉及的潛在分子通路及SIRT1-PGC1α途徑所發(fā)揮的作用； 2.研究白藜蘆醇對(duì)失血性休克所致的急性胰島素抵抗現(xiàn)象的保護(hù)作用,并探索線粒體功能在該過(guò)程中發(fā)揮的作用。 研究方法 1.動(dòng)物模型：使用雄性Long-Evans大鼠制造急性失血性失代償休克模型。大鼠麻醉后給予5cm腹部切口模擬皮膚軟組織損傷,并接受雙側(cè)股動(dòng)靜脈置管,持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、心率。待大鼠麻醉蘇醒后通過(guò)動(dòng)脈置管間斷放血至平均動(dòng)脈壓(Mean blood pressure, MAP)降至40mmHg后,通過(guò)間斷推注乳酸林格氏液(總量為放血量的40%)使其MAP維持在40mmHg(嚴(yán)重休克狀態(tài))。推注完畢后給與乳酸林格氏液或乳酸林格氏液+白藜蘆醇(30mg/kg)液體復(fù)蘇,復(fù)蘇液體量為放血量4倍,微量泵注射維持1小時(shí)。分別在出血前(Sham組,n=6)、嚴(yán)重休克時(shí)(SS組,n=6)、林格氏液復(fù)蘇后(LR組,n=6)、林格氏液+白藜蘆醇復(fù)蘇(LR+RSV組,n=6)后四個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別處死大鼠,迅速分離肝臟、腎臟等臟器,差速離心法提取肝臟、腎臟組織線粒體。采集血樣送檢血?dú)夥治�、電解質(zhì)、乳酸和血糖等檢測(cè),其余血樣離心后分離血漿-80℃冰箱凍存。 2.線粒體復(fù)合體呼吸容量測(cè)定：使用高分辨呼吸計(jì)量?jī)x檢測(cè)線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量。 3.熒光測(cè)定法測(cè)定：肝臟、腎臟線粒體總ROS產(chǎn)生水平；腎臟組織NAD+. NADH水平及二者比值。 4.分光光度法測(cè)定：腎臟線粒體呼吸復(fù)合體復(fù)合體Ⅳ的電子傳遞活性：檢測(cè)腎臟組織完整線粒體定量酶標(biāo)記-檸檬酸合成酶(Citrate synthase, CS)活性。 5.蛋白印跡法(Western blot)測(cè)定：腎臟線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物4羥基壬烯酸(4-Hydroxynonenal,4-HNE)和氮族氧化應(yīng)激產(chǎn)物3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine,3-NT)蛋白表達(dá)水平；肝臟、腎臟組織磷酸化(pY612)胰島素受體底物1(Insulin receptor substrate1, IRS-1)的表達(dá)水平。 6.肝腎功能測(cè)定：干化學(xué)法測(cè)定血尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)和血清肌酐(Serum creatinine, SCr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase,AST). 7.實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)：取大鼠腎臟組織,Trizol法提取RNA,實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)PGC1-αSIRT1及其他涉及氧化應(yīng)激(SOD2、COX2和Catalase)和線粒體合成調(diào)控蛋白的mRNA表達(dá)水平(TFAM、NRF1、NRF2等)。 8.血糖測(cè)定：除大鼠處死前各時(shí)間點(diǎn)外,在液體復(fù)蘇開(kāi)始及結(jié)束30分鐘后,每隔15分鐘采集動(dòng)脈血檢測(cè)血糖,監(jiān)測(cè)水平。 9.酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)：血漿胰島素和皮質(zhì)醇水平；血漿炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-6水平。 10.放射免疫檢定法測(cè)定：血漿胰高血糖素和總胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平。 11.計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR指數(shù))=胰島素(μU/ml)×血糖(mg/dl)/405。 研究結(jié)果 (一) 1.生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：與LR組相比,LR+RSV組大鼠血乳酸水平明顯降低(6.9±3.3mmol/L比10.2±3.0mmol/L,p0.05),HC03-(17.2±3.5mmol/L比11.3±2.8mmol/L,p0.05)和血鈉水平(138.0士3.4mmol/L比130.3±6.1mmol/L,p0.05)明顯改善,MAP略升高(86.3±4.9mmHg比78.0±12.9mmHg),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05).RSV對(duì)動(dòng)脈血pH、腎臟功能(BUN. SCr)和肝臟功能(ALT.AST)無(wú)明顯影響。 2.白藜蘆醇顯著改善肝臟、腎臟線粒體功能：失血性休克導(dǎo)致肝臟線粒體復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ呼吸容量明顯降低(均p0.05),與LR組相比,LR+RSV的各復(fù)合體呼吸容量明顯恢復(fù)(874.9±223.9pmol/s/mg比589.9±62.8pmol/s/mg；2682.9±421.5pmol/s/mg比1733.4±128.1pmol/s/mg；9080.0±1324.7pmol/s/mg比5441.7±483.4pmol/s/mg；均p0.05)。 失血性休克導(dǎo)致腎臟各線粒體復(fù)合體呼吸容量及活性均明顯降低(均p0.05)。與LR組相比,LR+RSV組大鼠線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量明顯恢復(fù)(3137.0±349.5pmol/s/mg比2000.0±234.9pmol/s/mg；11615.4±1518.9pmol/s/mg比7857.1±695.8pmol/s/mg；均p0.05),復(fù)合體Ⅳ的電子傳遞活性明顯升高(1687.3±69.3nMol/min/mg比1253.8±79.9nMol/min/mg；p0.05)。 3.白藜蘆醇明顯改善肝臟、腎臟的線粒體氧化應(yīng)激損傷：與Sham組相比,SS和LR組大鼠肝臟、腎臟的線粒體ROS水平均明顯升高(均p0.05),而RSV可以顯著降低已升高的線粒體ROS水平(均p0.05)。在腎臟中,RSV可顯著降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物4-HNE的表達(dá)水平(p0.05),但對(duì)氮族氧化應(yīng)激產(chǎn)物3-NT的表達(dá)無(wú)影響(p0.05)。 4.白藜蘆醇明顯增加腎臟中SIRT1表達(dá)水平和NAD+/NADH比例：嚴(yán)重休克導(dǎo)致腎臟SIRT1的mRNA表達(dá)水平明顯降低(p0.05),但白藜蘆醇可明顯恢復(fù)其表達(dá)水平(p0.05)。RSV明顯降低NADH濃度,并使NAD+/NADH比例提高近一倍(p0.05)。 5.白藜蘆醇顯著提高腎臟PGC1-α和抗氧化酶系統(tǒng)表達(dá)水平,但對(duì)線粒體合成因子的表達(dá)及線粒體總量無(wú)影響(p0.05)：與LR組相比,LR+RSV組大鼠PGC1-α和抗氧化酶(SOD2和catalase)的mRNA表達(dá)水平明顯增加(均p0.05), COX2的mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯變化(p0.05)。RSV對(duì)線粒體合成因子(TFAM、NRF1、NRF2)的mRNA表達(dá)水平和檸檬酸合成酶活性(即完整線粒體定量酶標(biāo)記)均無(wú)明顯影響(均p0.05)。 (二) 1.白藜蘆醇顯著降低失血性休克大鼠的血糖及胰島素水平,并改善急性胰島素抵抗：與LR組相比,LR+RSV組大鼠血糖水平明顯降低(116.0±20.2mg/dl比359.0±79.5mg/dl,p0.05),胰島素水平(1.0±0.4ng/ml比6.5±3.7ng/ml,p0.05)和Ln HOMA-IR指數(shù)(1.30±0.42比4.18±0.68,p0.05)均明顯下降。LR+RSV組在液體復(fù)蘇開(kāi)始后45、60和90分鐘的血糖水平均明顯低于LR組(均p0.05)。 2.白藜蘆醇明顯升高血漿GLP-1水平,但不影響胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平：失血性休克導(dǎo)致血漿GLP-1、胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平均明顯升高(均p0.05)。液體復(fù)蘇過(guò)程添加RSV可顯著升高GLP-1水平(385.8±56.6ng/ml比187.3±11.1ng/ml,p0.05),但對(duì)血漿胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平無(wú)明顯影響(均p0.05)。 3.白藜蘆醇對(duì)血漿炎癥介質(zhì)水平無(wú)明顯影響：與Sham組相比,SS組和LR組的血漿TNF-a和IL-6水平明顯升高(均p0.05)。盡管白藜蘆醇有降低以上炎癥介質(zhì)水平的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。 4.白藜蘆醇恢復(fù)肝臟、腎臟中pY612IRS-1的表達(dá)：pY612IRS-1是IRS-1的活性形式,能夠激活多個(gè)胰島素信號(hào)通路。LR組大鼠肝臟和腎臟中pY612IRS-1的表達(dá)明顯降低(均p0.05),而復(fù)蘇過(guò)程添加RSV可顯著恢復(fù)其表達(dá)水平(均p0.05)。 5.肝臟線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量與胰島素抵抗指數(shù)密切相關(guān)：經(jīng)過(guò)Pearson相關(guān)分析,肝臟線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ呼吸容量和Ln HOMA-IR指數(shù)密切相關(guān)(r分別為0.552和0.663,均p0.05),而肝臟線粒體復(fù)合體Ⅰ和腎臟線粒體各復(fù)合體的呼吸容量和Ln HOMA-IR指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系(均p0.05)。 結(jié)論 1.白藜蘆醇可明顯改善失血性休克大鼠肝臟、腎臟的線粒體功能障礙和線粒體氧化應(yīng)激損傷。在腎臟中,該線粒體保護(hù)作用很可能通過(guò)SIRT1-PGC1-α-抗氧化酶途徑介導(dǎo),而非增加線粒體合成途徑。 2.白藜蘆醇可顯著改善失血性休克及液體復(fù)蘇過(guò)程的急性胰島素抵抗現(xiàn)象,這可能與白藜蘆醇改善線粒體功能、降低線粒體ROS產(chǎn)生和增加GLP-1分泌有關(guān)。此外,胰島素信號(hào)通路的恢復(fù)可能在該過(guò)程發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R605.971

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8 趙桂玲;鈣激活鉀通道在重癥失血性休克血管低反應(yīng)性中的作用[D];中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué);2003年

9 周彬;高滲鹽對(duì)失血性休克液體復(fù)蘇的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2003年

10 龔時(shí)鵬;限制性輸液復(fù)蘇孕兔失血性休克對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）發(fā)生的影響[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 徐慧英;高遷移率族蛋白B1在失血性休克所致急性肺損傷中的作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

2 張曄;血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化在失血性休克大鼠腸屏障功能障礙中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

3 魏曉軍;亞硝酸鈉在失血性休克復(fù)蘇中對(duì)肺組織的保護(hù)作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

4 朱婧;低劑量亞硝酸鈉對(duì)失血性休克大鼠腸屏障功能的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 許昌海;過(guò)氧化物酶增殖體激活受體β對(duì)失血性休克大鼠急性肺損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

6 宋俊璐;失血性休克—微循環(huán)觀測(cè)平臺(tái)的建立及在血液代用品中的應(yīng)用[D];重慶大學(xué);2009年

7 趙巖;鈣激活鉀通道在重癥失血性休克血管低反應(yīng)性中的作用[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 張立民;ATP敏感性鉀通道在一氧化氮調(diào)節(jié)失血性休克大鼠離體淋巴管泵功能中的作用[D];河北北方學(xué)院;2012年

9 陳莉;限制性輸液復(fù)蘇孕兔失血性休克對(duì)腸黏膜屏障功能的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

10 劉玉春;輸液溫度對(duì)失血性休克兔循環(huán)呼吸功能和血生化指標(biāo)的影響[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2003年

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本文編號(hào)：1671219