本文關鍵詞： 糖尿病腎病 瘀血阻絡 化瘀通絡 足細胞裂孔膜蛋白 足細胞骨架蛋白　出處：《河北醫(yī)科大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的:糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)又稱糖尿病(diabetes mellitus,DM)腎小球硬化癥,是DM最常見、最嚴重的微血管并發(fā)癥之一,隨著人們生活水平的提高,飲食結構的變化,我國DN的發(fā)病率還在逐年上升,已成為導致終末期腎病的第二位原因,僅次于各種腎小球腎炎。盡管國內外腎臟病學者不斷探索DN的發(fā)病機制及治療方法,但目前為止,發(fā)病機制尚未明了,也未找到特效的治療方法。傳統(tǒng)中醫(yī)藥以其多環(huán)節(jié)、多靶點效應的重要優(yōu)勢,在有效防治DN中凸現出很大潛力。近年來中醫(yī)對DN病機有了更深層次的認識,認為瘀血阻絡為其關鍵病機,貫穿于DN始終,并有臨床報道,100%的DN患者存在瘀血阻絡的證候特征,因此在眾多治療DN中藥復方中化瘀通絡藥的使用頻率最高,一度成為復方的基礎用藥,并且化瘀藥與通絡藥多聯合應用,其療效也得到諸多醫(yī)家的廣泛認可。但化瘀通絡中藥具有怎樣的作用機制,通過何種途徑發(fā)揮作用,化瘀藥、通絡藥的靶向特點以及二者之間是否具有協同關系等均有待進一步明確。本研究根據前期的動物實驗及臨床觀察,選用化瘀通絡中藥全方川芎、丹參、地龍、水蛭、全蝎并按功效組分進行拆方(化瘀藥:川芎、丹參;通絡藥:地龍、水蛭、全蝎兩類),采用高糖高脂飼料聯合小劑量鏈脲佐菌素(STZ)腹腔注射誘導DN大鼠為觀察對象,以瘀血阻絡和足細胞相關蛋白為主要切入點,通過動物實驗及小鼠條件永生系足細胞的離體培養(yǎng),從多水平、多靶點等不同層面探討和深化化瘀通絡中藥延緩DN作用機制和特點,為優(yōu)化中藥配伍,提高臨床療效提供理論依據。方法:1化瘀通絡中藥不同配伍對DN大鼠瘀血阻絡生物學指標的干預作用選用清潔級健康雄性SD大鼠65只,4~5周齡,體重80g~100g,適應性喂養(yǎng)1周后,隨機選取10只大鼠作為正常組(C組),其余55只大鼠給予高糖高脂飼料喂養(yǎng),4周后按35mg/kg腹腔注射1%STZ復制DM大鼠模型,72h后通過尾靜脈取血檢測大鼠RBG,連續(xù)三次血糖≥16.7mmol/L為DM造模成功。成模大鼠按體重隨機分為模型組(M組)12只、化瘀通絡中藥全方組(Q組)12只、化瘀中藥組(H組)12只、通絡中藥組(T組)12只。C組大鼠均腹腔注射相應體積不含STZ的0.1 mol/L枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。DM大鼠造模成功1周后,根據動物體表面積比率換算等效計量法計算各組大鼠用藥量,Q組:丹參1.35g/(kg?d),川芎1.08g/(kg?d),地龍0.9g/(kg?d),水蛭0.54g/(kg?d),全蝎0.54g/(kg?d);H組:丹參1.35 g/(kg?d),川芎1.08g/(kg?d);T組:地龍0.9g/(kg?d),水蛭0.54g/(kg?d),全蝎0.54g/(kg?d)。各組藥物定容至1ml/100mg體重進行灌胃,同時C組、M組大鼠給以相應量的飲用水。每日喂藥1次,連續(xù)用藥16周后,腹腔注射10%水合氯醛(0.35ml/100g)麻醉,腹主動脈取血,檢測各組大鼠隨機血糖、24h尿蛋白定量、血脂、凝血四項、血小板參數、血小板代謝產物等。剖開腹腔,快速切取部分腎皮質保存于4%中性甲醛固定液中,待行后續(xù)免疫組織化學檢測;切取部分腎皮質,存放入凍存管內,迅速投放到液氮中,短暫冷卻后轉入-80℃超低溫冰箱保存,待行后續(xù)分子生物學指標檢測。2化瘀通絡中藥對糖尿病腎病大鼠的腎臟保護作用清潔級健康雄性SD大鼠50只,隨機分為正常組10只和造模大鼠40只,造模方法同第一部分,將36只成模大鼠隨機分為模型組(M組)12只,化瘀通絡中藥全方組(Q組)12只,厄貝沙坦組(I組)12只。DM大鼠造模成功1周后,根據動物與人體表面積進行換算計算各組藥物劑量,Q組給藥量同第一部分,I組給藥量:13.5mg/(kg?d),同時C組、M組大鼠給以相應量的飲用水,灌胃方法和時間同第一部分。分別于造模前(0周)、造模第4、8、12、16周末,各組大鼠分別放入代謝籠,自由飲食,收集24h尿液并計算尿蛋白定量,同時記錄大鼠體重、進食量、飲水量,于第16周末腹主動脈取血,檢測腎功能;稱量腎重,計算腎臟指數,留取部分腎皮質,通過光鏡、透射電鏡檢測各組大鼠腎臟病理表現。3化瘀通絡中藥不同配伍對糖尿病腎病大鼠足細胞裂孔膜相關蛋白podocin、CD2AP、ZO-1的干預作用第一部分實驗取材時,切取部分腎皮質保存于4%中性甲醛固定液中,采用免疫組織化學(Immunohistochemistry,IHC)對足細胞裂孔膜蛋白podocin、CD2AP定位檢測;切取部分腎皮質,存放入凍存管內,迅速投放到液氮中,短暫冷卻后轉入-80℃超低溫冰箱保存,通過熒光實時定量反應(Real-Time PCR)檢測各組大鼠腎組織足細胞裂孔膜蛋白podocin、CD2AP、ZO-1的基因表達情況。4化瘀通絡中藥不同配伍對糖尿病腎病大鼠足細胞骨架蛋白a-actinin-4、Synaptopodin的影響第一部分實驗取材時,快速留取腎組織標本,-80℃保存,分別采用蛋白印跡法(Western-blot)、Real-Time PCR檢測各組大鼠腎組織足細胞骨架蛋白a-actinin-4、Synaptopodin的蛋白及基因表達情況。5化瘀通絡中藥對高糖刺激下足細胞相關蛋白的干預作用采用體外細胞培養(yǎng)技術,將許可條件下培養(yǎng)的條件性永生化小鼠足細胞分為正常糖組(CG組)、高糖組(HG組)和高糖加藥組(HG+Z)組,干預24h、48h、72h后,分別采用免疫細胞化學法(immunocytochemistry,ICC)、Western-blot、Real-Time PCR檢測足細胞相關蛋白podocin、CD2AP的表達。結果1化瘀通絡中藥不同配伍對DN大鼠瘀血阻絡生物學指標的干預作用1.1各組大鼠一般狀況比較C組:大鼠精神狀態(tài)良好,反應敏捷,體格健壯,飲食正常,體重穩(wěn)定增加,二便正常,無大鼠死亡。M組:毛色晦暗干枯,弓背凸出聳毛,肌肉瘦削,反應呆板,少動抱團,尾部靜脈、舌質、爪心顏色紫暗,隨著時間的延長,癥狀愈加明顯。各中藥組:大鼠上述癥狀均有不同程度減輕。1.2各組大鼠RBG比較16w末,與C組相比,M組及各中藥組RBG均明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);與M組相比,各中藥組RBG差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);中藥各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。1.3各組大鼠24h UTP比較16w末,與C組相比,M組及各中藥組24h UTP均明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);與M組相比,各中藥組24h UTP均有明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);中藥各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。1.4各組大鼠血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)的比較16w末,與C組相比,M組及各中藥組大鼠血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。與M組比較,各中藥組大鼠血清TC、TG、LDL-C明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);各中藥組大鼠血清HDL-C與M組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。各中藥組組間血清TG比較,由低到高依次為Q組、H組、T組,且Q組與T組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),Q組略低于H組,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),H組稍低于T組,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);各中藥組間大鼠血清LDL-C比較,由低到高依次為Q組、H組、T組,且Q組與T組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),Q組與H組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),H組低于T組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);各中藥組間大鼠血清TC、HDL-C比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。1.5各組大鼠血凝指標(PT、INR、APTT、TT、FIB)的比較16w末,與C組比較,M組及各中藥組大鼠血漿PT明顯縮短,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);與M組比較,各中藥組大鼠血漿PT明顯延長,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01);中藥各組間比較,Q組血漿PT較其他兩組延長,與T組比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),與H組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。與C組比較,M組及各中藥組大鼠血漿INR明顯減小,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);與M組比較,僅Q組INR明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);各中藥組間大鼠血漿INR差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。與C組比較,M組及各中藥組大鼠血漿APTT明顯縮短(P0.01);與M組比較,Q組、H組大鼠血漿APTT明顯延長(P0.01),T組沒有明顯變化(P0.05);中藥各組間比較,Q組血漿APTT較其他兩組延長,與T組比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),與H組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。與C組比較,M組及各中藥組大鼠血漿FIB明顯升高(P0.05,P0.01);與M組比較,各中藥組均有不同程度降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);中藥各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。各組間大鼠血漿TT比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。1.6各組大鼠血小板參數(PLT、MPV、PCT%、PDW)的比較16w末,與C組比較,M組及各中藥組大鼠血清PLT、PDW水平均有明顯變化,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01)。與M組比較,各中藥組大鼠血清PLT、MPV、PCT%均明顯改善,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01),與M組比較,僅Q組的PDW明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。各中藥組組間比較各指標均無明顯差異(P0.05)。1.7各組大鼠TXB2、6-keto-PGF1a、TXB2/6-keto-PGF1a的水平比較16w末,與C組相比,M組及各中藥組大鼠血清TXB2、TXB2/6-keto-PGF1a水平明顯升高,6-keto-PGF1a明顯降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01)。與M組比較,各中藥組大鼠血清TXB2、TXB2/6-keto-PGF1a水平明顯降低,6-keto-PGF1a明顯升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01)。各中藥組組間比較,Q組TXB2、TXB2/6-keto-PGF1a明顯低于T組,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05),其余各組間兩兩比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。2化瘀通絡中藥對糖尿病腎病大鼠的腎保護作用2.1各組大鼠不同時間點體重的比較造模前(0周),各組大鼠體重比較,差異無顯著性(P0.05);此后C組大鼠體重隨時間穩(wěn)步增加。與C組相比,第4、8、12、16周末,M、Q、I組大鼠體重明顯減輕,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。M、Q、I三組兩兩比較,各時間點均無顯著性差異(P0.05)。2.2各組大鼠不同時間點進食量的比較造模前(0周),各組大鼠進食量比較,差異無顯著性(P0.05);此后,C組大鼠攝食量趨于相對恒定。與C組相比,第4、8、12、16周末,M、Q、I組大鼠攝食量明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。M、Q、I三組兩兩比較,各時間點差異均無顯著性(P0.05)。2.3各組大鼠不同時間點飲水量的比較造模前(0周),各組大鼠飲水量比較,差異無顯著性(P0.05);此后,C組大鼠飲水量趨于恒定。與C組相比,第4、8、12、16周末,M、Q、I組大鼠飲水量明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。M、Q、I三組兩兩比較,各時間點差異均無顯著性(P0.05)。2.4各組大鼠不同時間點尿量的比較造模前(0周),各組大鼠尿量比較,差異無顯著性(P0.05);此后,C組大鼠尿量趨于恒定。與C組相比,第4、8、12、16周末,M、Q、I組大鼠尿量明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。M、Q、I三組兩兩比較,各時間點差異均無顯著性(P0.05)。2.5各組大鼠不同時間點24h UTP的檢測造模前(0周),各組24h UTP無明顯差異(P0.05);與C組比較,第4、8、12、16周末,M、Q、I組大鼠24h UTP均明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。與M相比,第4、8、12、16周末,Q、I組24h UTP均有明顯減少(P0.05,P0.01)。Q、I組間比較,僅16周末,Q組改善尤為明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),其余時間點比較差異無顯著性(P0.05)。2.6各組大鼠KI、Cys-c、Scr、BUN、UA的比較16周末,與C組相比,M、Q、I組大鼠KI、Cys-c、Scr、BUN、UA水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05,P0.01)。與M組比較,Q、I組Cys-c、BUN均有顯著改善(P0.05,P0.01),KI、Scr、UA無明顯變化(P0.05)。Q、I組間比較,各指標均無顯著性差異(P0.05)。2.7各組大鼠腎組織病理形態(tài)學的比較光鏡:C組大鼠腎臟結構清晰,毛細血管腔未見擴張,腎小球無肥大或萎縮,基底膜未見增厚,系膜無增生。M組大鼠腎小球體積增大,基底膜彌漫增厚,系膜基質增多,系膜區(qū)增寬,腎小囊腔變窄,呈裂隙狀,腎小管上皮細胞肥大,腎間質水腫,部分纖維化。與M組相比,兩治療組病理改變均有一定程度減輕。電鏡:C組大鼠可見腎小球基底膜結構清晰,均勻無增厚,足突排列較整齊,系膜細胞未見增殖,系膜基質未見增生。M組大鼠基底膜結構欠清晰,均勻彌漫增厚,足突增寬或廣泛融合。與M組相比,兩治療組均有不同程度改善,腎小球基底膜節(jié)段性增厚,足突部分融合。3化瘀通絡中藥不同配伍對糖尿病腎病大鼠足細胞裂孔膜蛋白podocin、CD2AP、ZO-1的干預作用3.1各組大鼠腎皮質podocin、CD2AP蛋白表達的定位分析(見Fig.1、Fig.2)C組大鼠podocin局限性分布于腎小球并呈棕黃色染色,主要沿基底膜呈線狀分布,腎小管和間質未見明顯表達;M組大鼠podocin在腎小球的分布欠均勻,且表達明顯減弱;與M組相比,各中藥組podocin表達明顯增強,沿基底膜線狀分布有所恢復。C組大鼠CD2AP主要分布在腎小球并呈棕黃色染色,在腎小管和集合管也有少量表達;M組大鼠CD2AP在腎組織表達明顯減弱;與M組相比,各中藥組CD2AP表達明顯增強。3.2各組大鼠腎組織podocin m RNA的表達結果顯示:與C組相比,其余各組大鼠腎組織中podocin m RNA表達明顯減少(P0.01);與M組相比,各中藥組腎組織podocin m RNA的表達明顯增多(P0.01);各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q組與T、H兩組比較均有明顯差異(P0.05),T組與H組比較無明顯差異(P0.05)。3.3各組大鼠腎組織CD2AP mRNA的表達結果顯示:與C組相比,其余各組大鼠腎組織中CD2AP m RNA表達明顯減少(P0.01);與M組相比,各中藥組腎組織CD2AP m RNA的表達明顯增多(P0.01);各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q、T兩組與H組比較均有明顯差異(P0.01),T組與Q組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.4各組大鼠腎組織ZO-1 m RNA的表達結果顯示:與C組相比,其余各組大鼠腎組織中ZO-1 m RNA表達明顯減少(P0.01);與M組相比,各中藥組腎組織ZO-1 m RNA的表達明顯增多(P0.01);各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q組與T、H兩組比較均有明顯差異(P0.05,P0.01),T組與H組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。4化瘀通絡中藥不同配伍對糖尿病腎病大鼠足細胞骨架蛋白a-actinin-4、Synaptopodin的影響4.1各組大鼠腎皮質a-actinin-4、Synaptopodin蛋白表達的定量分析結果顯示:與C組相比,其他各組大鼠腎組織α-actinin-4蛋白表達水平均明顯降低(P0.01)。與M組相比,各中藥組大鼠腎組織α-actinin-4蛋白表達水平均明顯升高(P0.01)。中藥各組間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q、T兩組與H組比較均有明顯差異(P0.05,P0.01),T組與Q組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結果顯示:與C組相比,其他各組大鼠腎組織Synaptopodin蛋白表達水平均明顯降低(P0.01)。與M組相比,各中藥組大鼠腎組織Synaptopodin蛋白表達水平均明顯升高(P0.01)。各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q組與T、H兩組比較均有明顯差異(P0.05,P0.01),T組與H組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.2各組大鼠腎皮質a-actinin-4、Synaptopodin m RNA表達的相對定量分析結果顯示:與C組相比,其余各組大鼠腎組織中a-actinin-4 m RNA表達明顯減少(P0.01);與M組相比,各中藥組腎組織a-actinin-4 m RNA的表達明顯增強(P0.01);各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q組與T、H兩組比較均有明顯差異(P0.05,P0.01),T組與H組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結果顯示:與C組相比,其余各組大鼠腎組織中Synaptopodin m RNA表達明顯減少(P0.01);與M組相比,各中藥組腎組織Synaptopodin m RNA的表達明顯增強(P0.01);各中藥組之間比較,Q組改善最為明顯,依次為T組、H組,且Q組與T、H兩組比較均有明顯差異(P0.05),T組與H組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。5化瘀通絡中藥對高糖刺激下足細胞相關蛋白的干預作用5.1各組小鼠足細胞podocin、CD2AP免疫組化檢測結果顯微鏡下觀察發(fā)現,小鼠足細胞podocin、CD2AP蛋白的特異性免疫染色在正常組的足細胞細胞膜、細胞質及細胞核周圍呈細顆粒狀或線狀的強陽性表達;在高糖組的足細胞漿及細胞核周邊呈弱陽性表達;在最佳濃度的高糖加藥組的表達較高糖組有所增強。5.2各組小鼠足細胞podocin、CD2AP蛋白定量檢測結果干預足細胞48h后,與CG組比較,HG組、(HG+Z)組podocin、CD2AP蛋白表達量明顯降低(P0.05,P0.01);與HG組比較,(HG+Z)組podocin、CD2AP蛋白表達量明顯升高(P0.05);而干預24h、72h后,各組podocin、CD2AP蛋白的表達均無顯著差異(P0.05)。5.3各組小鼠足細胞podocin、CD2AP m RNA檢測結果與同時間點CG組比較,HG組、HG+Z組podocin、CD2AP mRNA表達均顯著升高(P0.01);與同時間點HG組比較,(HG+Z)組48h podocin、CD2AP m RNA表達量明顯升高(P0.01),24h、72h與同時間點HG組無明顯差異(P0.05)。結論:1 DN大鼠存在瘀血阻絡證的改變,同時化瘀通絡中藥對其表現出一定改善作用,且化瘀藥優(yōu)于通絡藥,具有協同作用。2化瘀通絡中藥能夠顯著減少DN大鼠24小時尿蛋白,與對照藥物厄貝沙坦比較作用更穩(wěn)定、更持久。3化瘀通絡中藥能夠減少DN大鼠血清尿素氮、胱抑素C,減輕腎組織病理形態(tài)學改變,與對照藥物厄貝沙坦療效相當,具有腎保護作用。4化瘀通絡中藥、化瘀中藥、通絡中藥均可上調足細胞裂孔膜蛋白(podocin、CD2AP、ZO-1)和骨架蛋白(α-actinin-4、Synaptopodin)的表達,明確其均為該中藥防治DN的作用靶點之一,且部分指標通絡中藥優(yōu)于化瘀中藥,兩者具有協同作用。5高糖刺激可抑制足細胞相關蛋白podocin、CD2AP的表達,化瘀通絡中藥對高糖刺激下調podocin、CD2AP的效應有顯著拮抗作用。對于本實驗結果還有待增加樣本量,避免實驗干擾因素,改善實驗條件等進一步探討。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：1486674