本文選題：腫瘤壞死因子-α + 口腔癌��； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 口腔癌（Oral cancer）位列全身腫瘤發(fā)病的第六位，患者5年生存率約為50%～55%，多年來生存率仍無明顯提高[1]。目前口腔癌的治療方法仍以手術(shù)配合放化療為主，雖然各種治療方法也在不斷發(fā)展更新，但口腔癌容易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有50%的患者在初診時(shí)就伴隨有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[2]，所以口腔癌的預(yù)后依然不容樂觀，術(shù)后功能保存也不理想，給個(gè)人和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。 口腔癌是一種多因素的復(fù)雜性疾病，普遍認(rèn)為由遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致，遺傳易感性與口腔癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(Single neucleotide polymorphism, SNP)是基因組水平上單個(gè)核苷酸顛換、轉(zhuǎn)換、插入或缺失等而導(dǎo)致的DNA序列多態(tài)性，SNP能夠反映個(gè)體間的基因差異、影響藥物反應(yīng)的差異性、決定疾病的易感性，所以隨著人類基因組計(jì)劃的完成，隨著分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，單核苷酸多態(tài)性研究日益受到重視，并逐漸成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[3]。而尋找致病易感候選基因?qū)膊〉脑缙谠\斷及預(yù)防、對藥物的靶向治療都將產(chǎn)生革命性的影響。近年來，炎癥在口腔癌的病理生理過程中的作用也得到越來越廣泛和深入的研究，炎癥因子作為候選易感基因之一，其基因多態(tài)性與口腔癌的發(fā)病相關(guān)性也受到學(xué)者廣泛關(guān)注[3]。 腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一種很重要的致炎細(xì)胞因子，在許多病理狀態(tài)下產(chǎn)量增多。 TNF-α在機(jī)體中的表達(dá)水平受其基因多態(tài)性的調(diào)控，其基因啟動子區(qū)SNP在炎性疾病中的作用一直是近幾年來研究的熱點(diǎn)。TNF-α基因啟動子區(qū)SNPs包括-308(G→A)、-238(G→A)、-1031(T→G)、-863(C→A)、-851(C→T)等[4]，大多數(shù)研究集中于-308、-238位點(diǎn)，其他位點(diǎn)的啟動子SNP研究的較少[5]。一般認(rèn)為，-308G/A多態(tài)性可能影響基因的轉(zhuǎn)錄，G等位基因可能與低水平的TNF-a表達(dá)有關(guān)，而A等位基因能夠增強(qiáng)TNF-a的轉(zhuǎn)錄，與患者的預(yù)后或疾病的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性[5]；研究表明：TNF-α-308G/A基因多態(tài)性與感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤以及移植后排異反應(yīng)等有關(guān)，可能對這些疾病的病理過程的某些方面產(chǎn)生影響[6-10]。目前，國內(nèi)外已有多個(gè)有關(guān)TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究。但是，這些研究的結(jié)果都存在不同程度差異，有的結(jié)果甚至相互矛盾，分析差異產(chǎn)生的原因可能與試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的不同所造成的臨床異質(zhì)性和單個(gè)研究樣本量較小造成的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有相關(guān)性，，因此得到的檢驗(yàn)結(jié)果其統(tǒng)計(jì)學(xué)效能下降。因此，為了提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能、獲得更加客觀有效的結(jié)果，本研究采用了Meta分析的方法，全面系統(tǒng)地收集國內(nèi)外所有發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，用定量合成的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以期獲得更真實(shí)可靠的TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌相關(guān)性的研究結(jié)果。 目的 應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館，并進(jìn)一步手工檢索相關(guān)研究參考文獻(xiàn)，全面收集2013年8月10以前發(fā)表的所有TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌發(fā)病相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，嚴(yán)格制定納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合條件的文獻(xiàn)并獲取全文，由兩名研究員獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料，再以軟件STATA對文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合成分析。評價(jià)指標(biāo)采用比值比（Odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間（Confidenceinterval，CI)，計(jì)算四種不同遺傳模型下TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，四種遺傳模型分別為：等位基因模型（G vs.A)、共顯性遺傳模型（GGVS.AA)、顯性遺傳模型（GG+GAvs.AA)和隱性遺傳模型（GGvs.GA+AA)。各研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量，根據(jù)異質(zhì)性情況的不同選擇合適的效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)定量合成。如果各研究間異質(zhì)性較小或不存在異質(zhì)性，即采用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；反之則懫用DCTSimoninan-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如存在異質(zhì)性，需進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性來源，如根據(jù)人種、對照組來源以及口腔癌類型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果的穩(wěn)定性評價(jià)采用敏感性分析。最后，通過Egger’s、Begg’s檢驗(yàn)評估發(fā)表性偏倚。 結(jié)果 共納入8個(gè)研究，均為TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌相關(guān)的病例對照研究，包括1208例患者和1580例對照。8項(xiàng)研究中所有研究均檢測了TNF-α-308多態(tài)性與口腔癌的關(guān)系，有4項(xiàng)研究檢測了TNF-α-238多態(tài)性與口腔癌的關(guān)系，結(jié)果分述如下： TNF-α-308基因多態(tài)性與口腔癌的關(guān)系研究結(jié)果：由于各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。8個(gè)研究合并分析結(jié)果顯示：TNF-α-308基因多態(tài)性的共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型與口腔癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：GG vs. AA, OR=0.19,95%CI:[0.04,1.00], P=0.05, I2=68.9%；GG+GA vs. AA, OR=0.22,95%CI:[0.06,0.82], P=0.03, I2=52.4%。然而，等位基因模型和隱性遺傳模型與口腔癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：G vs. A, OR=0.70,95%CI:[0.23,2.16], P=0.54, I2=95.9%；GG vs. GA+AA, OR=0.72,95%CI=0.33-1.57, P=0.41, I2=93.1%]。 對人種、對照組來源、口腔癌的種類進(jìn)行的亞組分析顯示：基于亞洲人群、醫(yī)院來源的病例對照研究、口腔鱗狀細(xì)胞癌的亞組分析顯示四種模型均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但基于人群來源的病例對照研究亞組分析顯示：TNF-α-308基因多態(tài)性的共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型與口腔癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：GG vs. AA,OR=0.03,95%CI:[0.001,0.44, P=0.01；GG vs. GA+AA, OR=0.03,95%CI=0.002-2.52, P=0.02。 對各組遺傳模型進(jìn)行敏感性分析顯示結(jié)果的穩(wěn)定性并無明顯改變，除外以下兩種情況：(1)在共顯性遺傳模型，排除Liu CJ的研究，I2下降至18.6%，然而，在固定效應(yīng)模型下，合并的OR及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并沒有改變(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19], P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.15～0.32之間,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)在顯性遺傳模型中，排除Liu CJ的研究，I2下降至0.0%,在固定效應(yīng)模型下，合并OR及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異沒有改變(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19],P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.22～0.32之間，沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 TNF-α-238基因多態(tài)性與口腔癌的關(guān)系研究結(jié)果：有4項(xiàng)研究為TNF-α-238基因多態(tài)性與口腔癌的相關(guān)研究，研究之間沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析。TNF-α-238基因多態(tài)性的等位基因模型和隱性遺傳模型與口腔癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：G vs.A,OR=2.75,95%CI:[1.25,6.04], P=0.01, I2=0.0%；GG vs. GA+AA,OR=2.23,95%CI:[1.18,4.23], P=0.01, I2=0.0%。由于有3項(xiàng)研究沒有提供基因型AA，因此沒有對共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型進(jìn)行分析。另外，由于研究的數(shù)量較少，沒有進(jìn)行亞組及敏感性分析。 Egger’s和Begg’s檢驗(yàn)結(jié)果均顯示無發(fā)表性偏倚，表明Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。 結(jié)論 1、Meta分析的結(jié)果提示TNF-α單核苷酸多態(tài)性可能與口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。TNF-α-308GA的等位基因G和基因型GG+GA可能降低口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而TNF-α-238GA的等位基因G和基因型GG可能增加口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 2、由于本研究納入的樣本量較小，且有關(guān)TNF-α-308GA位點(diǎn)的各研究間存在顯著異質(zhì)性，而且由于客觀原因，本研究沒有充分考慮到基因與環(huán)境以及基因與基因之間相互協(xié)同作用的影響，因此本研究得出的結(jié)論尚待開展更多設(shè)計(jì)完善的大樣本研究以期獲得更真實(shí)的結(jié)果。
[Abstract]:Background of the study

The 5 - year survival rate of patients with oral cancer is about 50 % 锝

本文編號：1838787