本文關鍵詞：β-淀粉樣蛋白多態(tài)性的分子動力學模擬研究

  更多相關文章： 淀粉樣蛋白β 金屬離子 寡聚體 分子動力學模擬 馬爾科夫模型

【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一種以認知功能障礙為特征的神經退行性疾病,嚴重威脅老年人健康。淀粉樣蛋白p(Aβ)的錯誤折疊和異常聚集是導致AD的主要原因之一。Ap單體構象呈多態(tài)性分布,不同構象之間處于動態(tài)平衡,利用理論模擬研究Aβ構象變化的熱力學特征和動力學過程,成為揭示AD發(fā)病機理的重要方法。Ap單點突變體與家族性AD發(fā)病機理密切相關。研究發(fā)現A21、E22、D23、M35位點的單點突變能夠增大或減小Ap的聚集傾向,但對這些突變體如何影響Ap的構象轉變進而調控Ap聚集的分子機制仍然缺乏深入理解。其次,體內金屬離子如Zn,Cu和Fe等離子能夠促進Ap聚集導致生成具有細胞毒性的Ap寡聚體,與AD的發(fā)病機理密切相關。研究金屬離子與Ap的相互作用能夠從分子水平上揭示金屬離子對Ap構象多態(tài)性的影響。最后,近年實驗表明可溶性的Ap寡聚體比成熟的纖維體具有更大的細胞毒性。Ap寡聚體富含p-折疊構象,結構也具有多態(tài)性分布的特點。研究由處于p-折疊構象的Ap在水溶液中自發(fā)聚集過程的動力學行為有助于揭示Ap寡聚體的結構和功能特征,闡明Ap寡聚體形成的熱力學和動力學因素。因此,本文研究的主要內容包括：(1)利用副本交換分子動力學模擬對Aβ42及其突變體(A21G、E22G、E22K、 E22Q、D23N、E22 △和Met35OX)的構象空間進行采樣。綜合二面角動力學分析以及馬爾科夫模型闡述了Aβ42及其突變體的自由能地貌、微觀狀態(tài)以及動力學性質。本文模擬結果揭示單點突變能夠改變Aβ42的自由能地貌；Aβ42及其突變體的二面角勢能曲線相互之間具有不同程度的差異,但是勢能曲線上的最低點沒有顯著發(fā)生改變。馬爾科夫模型進一步揭示了Aβ42中E22和D23突變體相對于Aβ42具有多個微觀狀態(tài)轉化樞紐,以致增加了Aβ42構象相互轉換的路徑,最終加速Aβ42的聚集。相反,A21G和Met35OX突變體的構象轉變更傾向發(fā)生于同-個微觀狀態(tài)體系。馬爾科夫動態(tài)網格模型與自由能地貌圖相結合揭示了A21G和Met35OX不同微觀狀態(tài)之間的轉變在動力學上是可行的,但是在熱力學上是不容易發(fā)生的。(2)利用副本交換分子動力學研究了結合Zn2+的Aβ40/Aβ42的多態(tài)性特征。利用二面角動力學分析策略計算了結合Zn2+的Aβ40 (Aβ40-Zn2+)和Aβ42 (Aβ42-Zn2+)單個二面角的勢能分布,同時運用二面角主成分分析刻畫了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的勢能面。最后利用馬爾科夫模型建立了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+構象轉變的動態(tài)網絡。本文結果表明：Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+單個二面角的勢能分布具有很大的相似程度,其中由Val24-Gly25-Ser26-Asn27構成的二面角差異最大；Aβ40-Zn2++和Aβ42-Zn2++的勢能面均很平坦,反映了結合Zn2+的Ap構象轉變需要克服的能壘較低,不同構象處于動態(tài)平衡,呈現多態(tài)性的特征；馬爾科夫模型進一步揭示了Aβ40-zn2+和Aβ42-Zn2+構象轉變的動態(tài)特征,由一定相似程度的構象聚類而成的微觀狀態(tài)均處于折疊網絡的中轉節(jié)點,從動力學上反映了結合Zn2+的Ap構象轉變容易發(fā)生。特別的,發(fā)現p折疊結構在含Zn2+的Aβ構象中作用微小,與實驗結果一致。(3)利用常規(guī)分子動力學方法研究了含p-發(fā)夾結構的Zn2+-Aβ40單體在水溶液中自發(fā)聚集成寡聚體的過程以及Zn2+對Zn2-Aβ40單體和Zn2+-Aβ4寡聚體中β-發(fā)夾結構影響；利用MM-PBSA方法探討了Zn2+-Aβ40寡聚體的熱力學特性。結果表明：Zn2+-Aβ40單體中的β-發(fā)夾結構在水溶液中不穩(wěn)定；兩個Zn2+-Aβ40單體能夠自組裝形成相對穩(wěn)定的二聚體(Aβ40-Zn2+)2且p-發(fā)夾結構沒有發(fā)生明顯的改變；(Aβ40)2中兩個Aβ40單體的相對位置發(fā)生改變并且結構變的無序,揭示Zn2+有助于穩(wěn)定(Aβ40-Zn2+)2中的β-發(fā)夾結構和兩個單體非纖維體取向。MM/PBSA計算結果說明(Aβ40-Zn2+)2和(Aβ40-Zn2+)4在水溶液中是可溶的；由二聚體進一步聚集生成其它寡聚體[(Aβ40-Zn2+)n2]在熱力學上是可行的；本文研究表明(Aβ40-Zn2+)2可能是形成更大Zn2+-Aβ40寡聚體的結構單元。綜上所述,本文利用分子動力學模擬揭示了Aβ構象空間多態(tài)性的特征以及單體突變,金屬離子和聚集過程對Aβ多態(tài)性的影響。Ap突變體的構象雖然仍呈現多態(tài)性,但構象轉換的微觀動力學已經發(fā)生深刻變化；金屬Zn2+降低了Aβ單體構象轉變的勢能,導致Ap構象的平衡分布發(fā)生變化,特別是p-折疊構象的布局降低；結合Zn2+的Ap寡聚體比單體熱力學上更穩(wěn)定,單體結合的方式明顯不同于成熟纖維體,揭示了Zn2+促進Ap聚集的分子機理。
【關鍵詞】：淀粉樣蛋白β 金屬離子 寡聚體 分子動力學模擬 馬爾科夫模型
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-12
• 引言12-13
• 1 概述13-27
• 1.1 阿爾茲海默病發(fā)病機理概述13-17
• 1.1.1 Aβ的產生14
• 1.1.2 Aβ級聯假說14-15
• 1.1.3 金屬離子假說15-16
• 1.1.4 離子通道假說16-17
• 1.2 淀粉樣蛋白的結構特征17-21
• 1.2.1 Aβ單體的結構特征18-19
• 1.2.2 Aβ寡聚體的結構特征19-20
• 1.2.3 Aβ纖維體的結構特征20-21
• 1.3 金屬離子與淀粉樣蛋白的相互作用21-23
• 1.4 論文研究內容概述23-27
• 2 理論方法概述27-38
• 2.1 分子動力學模擬概述27-34
• 2.1.1 分子動力學模擬簡介27-28
• 2.1.2 分子動力學基本原理28
• 2.1.3 分子力場28-30
• 2.1.4 系綜選擇及溫度、壓力控制方法30-31
• 2.1.5 周期性邊界條件31-32
• 2.1.6 溶劑模型32-34
• 2.2 副本交換分子動力學模擬34-35
• 2.3 二面角動力學分析方法35-36
• 2.3.1 二面角勢能分析35
• 2.3.2 二面角主成份分析35-36
• 2.4 馬爾科夫模型的建立36
• 2.5 MM-PBSA自由能計算36-38
• 3 單點突變對Aβ42多態(tài)性的影響38-58
• 3.1 引言38-39
• 3.2 模擬方法39-40
• 3.2.1 理論模型的建立39-40
• 3.2.2 分子動力學模擬40
• 3.3 結果與討論40-57
• 3.3.1 模擬結果收斂性驗證40-43
• 3.3.2 Aβ42和Aβ42突變體的結構性質分析43-45
• 3.3.3 二面角主成份分析45-47
• 3.3.4 二面角勢能分析及皮爾遜相關系數的計算47-49
• 3.3.5 馬爾科夫模型建立及結果分析49-57
• 3.4 本章小結57-58
• 4 Zn~(2+)對β-淀粉樣蛋白多態(tài)性的影響58-75
• 4.1 引言58-59
• 4.2 模擬方法59-61
• 4.2.1 理論模型的建立59-60
• 4.2.2 分子動力學模擬60-61
• 4.3 結果與討論61-74
• 4.3.1 模擬結果收斂性驗證61-62
• 4.3.2 二面角勢能分析及皮爾遜相關系數的計算62-65
• 4.3.3 二面角主成份分析65-69
• 4.3.4 馬爾科夫模型建立及結果分析69-74
• 4.4 本章小結74-75
• 5 含β-發(fā)夾結構的Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的分子動力學模擬75-89
• 5.1 引言75-76
• 5.2 模擬方法76-77
• 5.2.1 理論模型的建立76
• 5.2.2 分子動力學模擬76-77
• 5.3 結果與討論77-87
• 5.3.1 Zn~(2+)-Aβ40單體中β-發(fā)夾結構的穩(wěn)定性分析77-79
• 5.3.2 (Aβ40-Zn~(2+))_2中β-發(fā)夾結構的穩(wěn)定性分析79-82
• 5.3.3 Zn~(2+)對(Aβ40-Zn~(2+))_2中β-發(fā)夾結構的影響82-84
• 5.3.4 Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的結構分析84-86
• 5.3.5 Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的熱力學特性分析86-87
• 5.4 本章小結87-89
• 結論89-91
• 參考文獻91-104
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況104-105
• 致謝105-106

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前3條

1 董曉燕;都文婕;劉夫鋒;;多肽抑制劑抑制淀粉質多肽42構象轉換的分子動力學模擬和結合自由能計算[J];物理化學學報;2012年11期

2 ;Molecular dynamics studies of the inhibitory mechanism of copper(Ⅱ) on aggregation of amyloid β-peptide[J];Chinese Chemical Letters;2007年03期

3 ;Molecular modeling on Zn(II) binding modes of Alzheimer's amyloid β-peptide in insoluble aggregates and soluble complexes[J];Science in China(Series B);2004年02期

中國博士學位論文全文數據庫 前2條

1 焦勇;銅（Ⅱ）抑制Aβ肽聚集機理及納米管狀類—離子通道結構的分子模擬[D];山西大學;2007年

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本文編號：943969