本文關(guān)鍵詞：基于神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)阿爾茨海默病運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的研究

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【摘要】：研究背景隨著我國老齡化的加劇,阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)患者的數(shù)量在迅速增長。這種疾病使患病者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響,給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。然而,AD的病因迄今尚不明確,也沒有令人滿意的治療措施,因此對(duì)AD的研究具有重要的意義。AD的晚期有些患者會(huì)出現(xiàn)肌張力增高、動(dòng)作遲緩、共濟(jì)失調(diào)、四肢強(qiáng)直或屈曲姿勢(shì)等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的癥狀,因此有必要對(duì)AD患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行研究。最近有研究發(fā)現(xiàn),在AD的尸檢中,初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層及脊髓中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元纖維纏結(jié)、老年斑等典型病理學(xué)改變,這也在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到了證實(shí),因此AD患者運(yùn)動(dòng)皮層及脊髓功能的研究應(yīng)得到重視。另外,我們知道AD患者膽堿能系統(tǒng)的損傷非常明顯,而脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元作為膽堿能神經(jīng)元,在AD中其數(shù)量及功能是否受到影響呢,目前研究很少,還沒有定論,這些都需要我們深入的研究。因此對(duì)AD患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行研究非常必要,對(duì)明確AD的病理機(jī)制具有非常重要的意義。神經(jīng)電生理技術(shù)在對(duì)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的研究中具有不可替代的作用。神經(jīng)電生理方法可以提供一個(gè)花費(fèi)低、風(fēng)險(xiǎn)小、可重復(fù)的客觀的檢查方法來對(duì)AD的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià),這一技術(shù)能對(duì)從皮層到靶肌肉整個(gè)運(yùn)動(dòng)通路進(jìn)行比較精確的定量研究,彌補(bǔ)了其它檢查方法的缺陷。目前,利用神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的檢查已經(jīng)比較成熟,但是專門針對(duì)AD的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的研究還不系統(tǒng),并未獲取突破性成果,因而對(duì)AD運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路進(jìn)行更系統(tǒng)的神經(jīng)電生理研究是必要的。研究目的本研究運(yùn)用神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)AD患者的整個(gè)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路進(jìn)行系統(tǒng)、具體的研究,包括皮層運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根電位、F波、脊髓的運(yùn)動(dòng)單位估數(shù)、常規(guī)周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、針極肌電圖分析等,以推斷AD患者皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、錐體束、脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)有無損傷。根據(jù)研究結(jié)果,對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析,在神經(jīng)電生理角度,對(duì)AD的病理機(jī)制的相關(guān)學(xué)說進(jìn)一步論證,并提出猜測(cè)和建議。研究方法本研究對(duì)選取的AD病例組及健康對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路進(jìn)行了病例對(duì)照研究,并根據(jù)有無運(yùn)動(dòng)障礙將病例組再細(xì)分為運(yùn)動(dòng)障礙組和非運(yùn)動(dòng)障礙組,進(jìn)行兩亞組之間的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的比較。我們利用磁刺激儀、肌電/誘發(fā)電位儀等神經(jīng)電生理儀器對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的檢查,記錄和測(cè)定相關(guān)數(shù)據(jù),比對(duì)數(shù)據(jù)的變化進(jìn)行分析。通過比對(duì)和分析,觀察AD患者運(yùn)動(dòng)皮層、脊髓、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、肌肉等方面的變化。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的神經(jīng)電生理檢查包括六個(gè)方面：皮層運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位記錄、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根電位記錄、F波記錄、脊髓的運(yùn)動(dòng)單位估數(shù)、常規(guī)周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、針極肌電圖分析。研究中需要記錄和測(cè)定的數(shù)據(jù)包括：靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)、MEP波幅(MEPamp)、中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間(CMCT)、脊髓運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(SCMCV)、神經(jīng)根運(yùn)動(dòng)電位波幅(NRMPamp)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根傳導(dǎo)時(shí)間(MRCT)、F波出現(xiàn)率(F-persistence)、F波潛伏期(Fmin/H)、F波時(shí)程(Fdur)、F波波幅(Famp)、運(yùn)動(dòng)單位估數(shù)(MUNE)、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅(Pamp)、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(PMCV)。研究結(jié)果一、運(yùn)動(dòng)皮層興奮性升高(一)皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值。病例組與對(duì)照組比較有顯著差異；運(yùn)動(dòng)障礙組與非運(yùn)動(dòng)障礙組比較差異無顯著性。病例組RMT與MMSE評(píng)分無顯著相關(guān)性。這說明病例組皮層興奮性增高,但興奮性程度與病情嚴(yán)重程度不相關(guān)。(二)皮層運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅。病例組與對(duì)照組比較無顯著差異；運(yùn)動(dòng)障礙組與非運(yùn)動(dòng)障礙組比較無顯著差異。這反映出病例組皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量、皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量、脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及周圍神經(jīng)軸突數(shù)量都沒有明顯變化。(三)中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間。病例組與對(duì)照組差異無顯著性；運(yùn)動(dòng)障礙組和非運(yùn)動(dòng)障礙組比較也無明顯差異。這說明病例組上肢及下肢的皮質(zhì)脊髓束的快傳導(dǎo)纖維是正常的。二、脊髓前角興奮性增高(一)脊髓運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度。病例組和對(duì)照組無顯著差異；運(yùn)動(dòng)障礙組和非運(yùn)動(dòng)障礙組之間也無顯著差異。這說明病例組脊髓部分的皮質(zhì)脊髓束的快傳導(dǎo)纖維是正常的。(二)脊髓興奮性。病例組Fdur比對(duì)照組明顯延長,但運(yùn)動(dòng)障礙組和非運(yùn)動(dòng)障礙組無明顯差異。病例組Fdur與MMSE評(píng)分均無顯著相關(guān)性。AD患者平均Fdur延長,說明脊髓興奮性升高,但興奮性程度與病情嚴(yán)重程度不相關(guān)。(三)脊髓運(yùn)動(dòng)單位估數(shù)。病例組和對(duì)照組比較無明顯差異；運(yùn)動(dòng)障礙組與非運(yùn)動(dòng)障礙組之間的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明病例組的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量是正常的。三、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)未見明顯異常(一)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根電位波幅及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根傳導(dǎo)時(shí)間在病例組與對(duì)照組之間和運(yùn)動(dòng)障礙組與非運(yùn)動(dòng)障礙組之間的差異都沒有顯著性。這說明病例組的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根軸索及髓鞘功能是正常的。(二)遠(yuǎn)端周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。遠(yuǎn)端周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電位波幅和傳導(dǎo)速度在病例組與對(duì)照組之間和運(yùn)動(dòng)障礙組與非運(yùn)動(dòng)障礙組之間的差異都沒有顯著性。這說明病例組周圍神經(jīng)的軸索數(shù)量是正常的,病例組周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)快傳導(dǎo)纖維沒有受損。四、肌肉未見明顯異常雙側(cè)拇短展肌及腓腸肌的針極肌電圖分析,沒有發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)源性損傷的證據(jù)。五、AD影響因素的多因素分析使用logistic回歸分析,結(jié)果表明RMT是AD的關(guān)聯(lián)獨(dú)立因素,即皮層興奮性增高是AD的危險(xiǎn)因素,并在一定程度上提示脊髓興奮性可能是通過皮層興奮性增高而發(fā)生變化的。結(jié)論一、AD的皮層及脊髓興奮性增高支持AD發(fā)病機(jī)制的“膽堿能假說”(一)AD發(fā)病機(jī)制的“膽堿能假說”。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制目前有多種學(xué)說,其中膽堿能假說認(rèn)為膽堿能細(xì)胞丟失及乙酰膽堿減少導(dǎo)致的膽堿能缺陷是AD早期癡呆的重要原因。(二)在神經(jīng)電生理角度,進(jìn)一步論證膽堿能系統(tǒng)損傷在AD發(fā)病過程中可能起到了重要作用。本研究中AD病人的皮層閾值降低及F波時(shí)程延長,說明AD病人皮層及脊髓興奮性增高。分析患者皮層及脊髓興奮性增高的可能原因,一是中樞內(nèi)具有興奮性作用的谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路的增強(qiáng)；二是中樞內(nèi)具有抑制性作用的Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)神經(jīng)環(huán)路的損害或膽堿能神經(jīng)環(huán)路的損害。針對(duì)這幾種可能性,既往有許多學(xué)者利用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)對(duì)AD的中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)路進(jìn)行了研究,反映谷氨酸能興奮性的皮層內(nèi)易化(ICF)及反映GABA能興奮性的短潛伏期皮層內(nèi)抑制(SICI)都正常,而反映中樞膽堿能興奮性的短潛伏期傳入抑制(SAI)降低,這說明AD患者皮層及脊髓興奮性升高可能與中樞內(nèi)膽堿能環(huán)路的損害有關(guān)。這一結(jié)論恰好與AD發(fā)病機(jī)制的膽堿能假說持有的觀點(diǎn)相一致,在神經(jīng)電生理角度,進(jìn)一步論證了膽堿能系統(tǒng)損傷在AD發(fā)病過程中可能起到了重要作用。二、基于AD神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位及尼古丁乙酰膽堿受體(nAChRs)分布部位的對(duì)應(yīng)關(guān)系,可以將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點(diǎn)可疑因素AD以膽堿能系統(tǒng)損傷為主要特點(diǎn),而作為膽堿能神經(jīng)元,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元除興奮性增高外,數(shù)量和傳導(dǎo)功能都沒有明顯損傷,此現(xiàn)象與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對(duì)應(yīng)關(guān)系,有必要將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點(diǎn)可疑因素。(一)AD患者的皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量無明顯變化,印證了AD患者神經(jīng)細(xì)胞的丟失是選擇性的。此部位不是膽堿能系統(tǒng)的主要分布區(qū),也間接支持AD發(fā)病的“膽堿能假說”。關(guān)于AD神經(jīng)系統(tǒng)病變的選擇性,已有學(xué)者在影像和病理等多個(gè)角度做了很多的研究和論證。我們利用神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)AD患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路進(jìn)行了觀察,從神經(jīng)電生理方面對(duì)AD運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的病變做了更深入研究。我們通過觀察,發(fā)現(xiàn)AD患者的運(yùn)動(dòng)皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量、中樞運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的髓鞘是沒有明顯變化的。這些都印證了AD患者神經(jīng)細(xì)胞的丟失及損傷不是彌漫性的,而是選擇性的。(二)作為膽堿能神經(jīng)元的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)沒有明顯損傷。本研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根電位波幅、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根傳導(dǎo)時(shí)間、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖在AD病人和正常對(duì)照者之間沒有明顯差異,說明AD患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突、髓鞘及所支配的肌肉在功能上基本上是正常的。AD患者F波出現(xiàn)率及MUNE正常說明脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元沒有明顯丟失。AD膽堿能神經(jīng)元損傷分布的特點(diǎn)與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對(duì)應(yīng)關(guān)系,為nAChRs在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用這一觀點(diǎn)提供了有力的論據(jù)。總結(jié)研究結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)AD患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)通路中,沒有明顯的皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失,皮質(zhì)脊髓束的傳導(dǎo)功能也是相對(duì)完好的,這可能與該部位膽堿能神經(jīng)元分布少或此區(qū)域?yàn)榉悄憠A能神經(jīng)投射區(qū)有關(guān),而作為膽堿能神經(jīng)元的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其發(fā)出的周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也保持正常,我們認(rèn)為nAChRs在體內(nèi)的分布規(guī)律可以解釋這一現(xiàn)象。AD的典型病理變化發(fā)生的部位是以膽堿能神經(jīng)元為主的基底前腦及其投射的邊緣系統(tǒng)及大腦皮層,這一腦區(qū)恰是α 7nAChR主要分布的區(qū)域,而成人神經(jīng)肌肉接頭的突觸前膜及后膜幾乎沒有α 7nAChR的表達(dá),可見AD神經(jīng)系統(tǒng)損傷的部位與α 7-nAChR的分布有明顯的對(duì)應(yīng)關(guān)系,nAChRs在AD發(fā)病中起可能起關(guān)鍵作用。綜上所述,通過對(duì)AD患者的整個(gè)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路進(jìn)行的比較全面、系統(tǒng)的神經(jīng)電生理研究,得出以下結(jié)論：(1)AD皮層和脊髓興奮性增高,皮層興奮性增高是AD的關(guān)聯(lián)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,脊髓興奮性可能是通過皮層興奮性增高而發(fā)生變化的。(2)AD的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路沒有明顯損傷,提示AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有選擇性。(3)AD的皮層興奮性增高及損傷部位的選擇性,支持AD病理機(jī)制的膽堿能假說。(4)AD以膽堿能系統(tǒng)功能損傷為主要特點(diǎn),而作為膽堿能神經(jīng)元,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元除興奮性增高外,結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)功能都沒有明顯損傷,AD神經(jīng)系統(tǒng)選擇性損傷的特點(diǎn)與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對(duì)應(yīng)關(guān)系,因此有必要將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點(diǎn)可疑因素。意義本研究運(yùn)用神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)阿爾茨海默病運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路進(jìn)行了比較全面、系統(tǒng)的研究,有利于進(jìn)一步明確AD的病變部位,并且對(duì)其電生理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析,進(jìn)一步推測(cè)阿爾茨海默病的病理機(jī)制,為阿爾茨海默病的治療提供新的研究方向。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路 脊髓前角 乙酰膽堿 煙堿型乙酰膽堿受體
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-19
• 符號(hào)說明19-21
• 前言21-24
• 對(duì)象、儀器及方法24-30
• 結(jié)果30-34
• 討論34-43
• 結(jié)論43-44
• 附圖附表44-52
• 參考文獻(xiàn)52-62
• 綜述 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在阿爾茨海默病中的應(yīng)用研究進(jìn)展62-73
• 參考文獻(xiàn)69-73
• 致謝73-74
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄74-75
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表75-76
• 論著176-89
• 論著289-99

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本文編號(hào)：903442