本文關(guān)鍵詞：基于腦部轉(zhuǎn)錄組和GWAS數(shù)據(jù)的阿爾茲海默病致病機理和基因內(nèi)SNPs相互作用的分析

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【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,給老年人的健康帶來了很大的危害。目前,還沒有很好的預(yù)防和治療手段,其中的重要原因是,沒能透徹地理解AD的疾病發(fā)展過程以及還沒在基因組上找到有效的能夠預(yù)測疾病風(fēng)險的位點。隨著高通量技術(shù)的發(fā)展,轉(zhuǎn)錄組和基因組的手段越來越多地被用于AD的發(fā)病機理的研究中。在論文的第一部分,我們主要基于AD腦部轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),從眾多實驗觀察到的病理特征中尋找疾病發(fā)展的真正誘因。為此,我們將衰老和AD的腦部的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分為與AD疾病進程有關(guān)聯(lián)的四個階段,分別是Aging, ND_H, AD_H和AD_D�；谶@四個階段,我們重點關(guān)注細胞功能模塊在AD疾病進程中是如何逐步被擾動的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD早期出現(xiàn)生物合成和能量代謝的下調(diào),到了中期,疾病的發(fā)展導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的增強,最后到了晚期,細胞凋亡信號加強。與以損傷為中心的假說不同,我們提出了新的假說,認為AD中能量代謝的下調(diào)是微環(huán)境中神經(jīng)元應(yīng)對低水平營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)的保護反應(yīng)。在論文的第二部分,我們主要分析AD的基因組數(shù)據(jù)。遺傳因素是AD重要的風(fēng)險因子,AD的GWAS (Genome-Wide Association Study)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多風(fēng)險SNPs (single-nucleotidepolymorphisms)位點,但都只考察了單個SNP的貢獻,很少關(guān)注SNPs之間的相互作用與AD的關(guān)聯(lián)。為此,我們基于AD的四組公共GWAS數(shù)據(jù),采用非參數(shù)方法GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction)去分析基因內(nèi)部的SNPs相互作用。當(dāng)考慮四個SNPs的相互作用時,發(fā)現(xiàn)了在四組獨立數(shù)據(jù)集中有很好的一致性的十個基因,分別是PDE1A, RYR3, TEK, SLC25A21, LOC729852, KIRREL3, PTPN5, FSHR, PARK2和NR3C2。多層次的功能證據(jù)表明這些基因和AD的病理過程很相關(guān)。因此,用GMDR分析基因內(nèi)SNPs相互作用的方法和傳統(tǒng)的單個SNP的關(guān)聯(lián)分析方法是相互補充的,這有利于發(fā)現(xiàn)更多潛在的風(fēng)險基因,而且最佳的SNPs組合數(shù)為四。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茲海默病 轉(zhuǎn)錄組 基因組 SNP相互作用
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院北京基因組研究所
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 致謝5-6
• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 專業(yè)詞匯中英文對照表9-13
• 第一部分：阿爾茲海默病腦部轉(zhuǎn)錄組的分析13-53
• 一、摘要13-15
• 二、引言15-19
• 三、材料與方法19-23
• 1. 數(shù)據(jù)集來源19
• 2. 數(shù)據(jù)的預(yù)處理19-20
• 3. 差異表達基因分析20
• 4. 功能富集分析20
• 5. 基因功能相關(guān)的數(shù)據(jù)庫20-21
• 6. 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建21-23
• 四、結(jié)果23-35
• 1. 與AD疾病進程最相關(guān)的功能模塊23
• 2. 四個階段明顯擾動的功能模塊23-25
• 3. 生物合成和能量代謝25-28
• 4. 中間階段信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的上調(diào)28-30
• 5. 神經(jīng)元細胞死亡信號30
• 6. 細胞凋亡在AD發(fā)展中關(guān)鍵作用30-32
• 7. AD晚期的生存信號32-35
• 五、討論35-39
• 六、結(jié)論39-41
• 七、附錄A41-53
• 第二部分：阿爾茲海默病基因組的分析53-95
• 一、摘要53-55
• 二、引言55-59
• 三、材料與方法59-63
• 1. AD的GWAS數(shù)據(jù)集59-60
• 2. 質(zhì)量控制60-61
• 3. 數(shù)據(jù)集共有的SNPs61-62
• 4. 用GMDR計算基因內(nèi)SNPs相互作用62-63
• 四、結(jié)果63-77
• 1. 基因內(nèi)四個SNPs之間相互作用63-65
• 2. 來自不同數(shù)據(jù)集的SNPmodels的強關(guān)聯(lián)65-67
• 3. 基因內(nèi)和基因間SNPs組合的變異67-68
• 4. 基因內(nèi)三個SNPs之間相互作用68-69
• 5. 潛在風(fēng)險基因在衰老和AD腦部的表達情況69-71
• 6. 風(fēng)險基因解釋的表型變異71-72
• 7. 前10個AlzGenes的GMDR計算72-73
• 8. 功能上的證據(jù)73-74
• 9. 更高的testA的cutoff74-77
• 五、討論77-79
• 六、結(jié)論79-81
• 七、附錄B81-95
• 參考文獻95-109
• 作者簡介及在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果109

【共引文獻】

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本文編號：817834