本文關(guān)鍵詞：SIRT1通過BDNF-TrkB通路介導(dǎo)硫化氫抗同型半胱氨酸誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷

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【摘要】：【研究背景與目的】 高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia, Hhcy)是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)一個(gè)重要、獨(dú)立的高危因素。繼NO和CO之后的第三種氣體神經(jīng)調(diào)質(zhì)-硫化氫(Hydrogen sulfide, H2S)，對(duì)神經(jīng)突觸可塑性和增進(jìn)記憶能力方面具有調(diào)節(jié)作用。我們以往的研究結(jié)果表明H2S可拮抗同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)對(duì)學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的損傷作用，但作用機(jī)理尚未闡明清楚。 目前有研究表明BDNF-TrkB (brain-derived neurotrophicfactor-Tropomyosin receptor kinase B)通路和SIRT1(Silent informationregulator1)對(duì)學(xué)習(xí)與記憶具有重要的調(diào)節(jié)作用。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)H2S可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞BDNF和SIRT1的表達(dá)。因此，我們推測(cè)H2S抗Hcy損害學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的作用可能與其調(diào)節(jié)BDNF-TrkB通路和SIRT1有關(guān)。 本實(shí)驗(yàn)采用對(duì)SD大鼠單側(cè)側(cè)腦室注射Hcy染毒從而建立AD的動(dòng)物模型，予K252a (TrkB受體特異性拮抗劑)或Sirtinol (SIRT1特異性拮抗劑)預(yù)處理阻斷相應(yīng)通路，探討阻斷BDNF-TrkB通路和SIRT1能否逆轉(zhuǎn)H2S對(duì)Hcy損害SD大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的拮抗作用，以明確BDNF-TrkB通路和SIRT1對(duì)H2S抗Hcy損害學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的介導(dǎo)作用。 【方法】 Y-maze、新物體識(shí)別和Morris水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力；Westernblotting方法檢測(cè)海馬組織中SIRT1和BDNF蛋白的表達(dá)。 【結(jié)果】 1. BDNF-TrkB通路介導(dǎo)H2S抗Hcy損害認(rèn)知功能的作用 K252a (1μg/d)側(cè)腦室給藥阻斷BDNF-TrkB通路，30min后予以H2S供體NaHS (5.6mg/kg/d)腹腔注射，連續(xù)2d后，再連續(xù)7d聯(lián)合單側(cè)側(cè)腦室微量注射4μL的Hcy (0.6μmol/d)。采用Y-maze、新物體識(shí)別和Morris水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力。 Y-maze實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路逆轉(zhuǎn)了H2S (5.6mg/kg)對(duì)Hcy (0.6μmol)降低大鼠交替率的改善作用；新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)顯示K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路逆轉(zhuǎn)了H2S (NaHS,5.6mg/kg)改善Hcy(0.6μmol)組大鼠新物體識(shí)別指數(shù)的作用。 Morris水迷宮獲得性訓(xùn)練期第四天結(jié)果顯示Hcy (0.6μmol)組大鼠尋找平臺(tái)的潛伏期較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，且其游泳路線更曲折、復(fù)雜，NaHS (5.6mg/kg)預(yù)處理可改善Hcy延長(zhǎng)大鼠潛伏期的作用，而事先予以K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉(zhuǎn)H2S對(duì)Hcy延長(zhǎng)大鼠潛伏期的改善作用。 Morris水迷宮空間搜索實(shí)驗(yàn)顯示Hcy (0.6μmol)組大鼠穿過原平臺(tái)的次數(shù)較對(duì)照組減少，且在目標(biāo)象限時(shí)間比和中環(huán)游泳時(shí)間比均減少，NaHS (5.6mg/kg)預(yù)處理可改善Hcy減少大鼠穿過原平臺(tái)次數(shù)的作用，而事先予以K252a (1μg)阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉(zhuǎn)H2S對(duì)Hcy損害大鼠學(xué)習(xí)記憶的改善作用。 上述結(jié)果提示：阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉(zhuǎn)H2S拮抗Hcy對(duì)SD大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的損害作用。 2. SIRT1介導(dǎo)H2S抗Hcy損害認(rèn)知功能的作用 SD大鼠腹腔注射NaHS (1.68,5.6mg/kg/d)2d后，單側(cè)側(cè)腦室微量注射4μL Hcy (0.6μmol/d)，連續(xù)7d。采用Western blotting方法檢測(cè)海馬組織中SIRT1蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，Hcy對(duì)SIRT1蛋白表達(dá)的下調(diào)作用可被H2S逆轉(zhuǎn)。表明H2S對(duì)SIRT1表達(dá)具有上調(diào)作用。 Sirtinol (10nmol/d)側(cè)腦室給藥阻斷SIRT1，30min后予以H2S供體NaHS(5.6mg/kg/d)腹腔注射，連續(xù)2d后，再連續(xù)7d聯(lián)合單側(cè)側(cè)腦室微量注射4μL的Hcy (0.6μmol)。采用Y-maze、新物體識(shí)別和Morris水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力。 Y-maze實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Sirtinol (10nmol)抑制SIRT1表達(dá)逆轉(zhuǎn)了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對(duì)Hcy (0.6μmol)降低大鼠交替率的改善作用；新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)顯示Sirtinol (10nmol)抑制SIRT1表達(dá)逆轉(zhuǎn)了H2S (NaHS,5.6mg/kg)改善Hcy (0.6μmol)組大鼠新物體識(shí)別指數(shù)的作用。 Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)第四天結(jié)果提示Sirtinol抑制SIRT1表達(dá)逆轉(zhuǎn)了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對(duì)Hcy (0.6μmol)延長(zhǎng)大鼠潛伏期的改善作用；空間搜索實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Sirtinol抑制SIRT1表達(dá)逆轉(zhuǎn)了H2S (NaHS,5.6mg/kg)對(duì)Hcy(0.6μmol)減少大鼠穿過原平臺(tái)次數(shù)和在目標(biāo)象限時(shí)間比和中環(huán)游泳時(shí)間比的改善作用。 上述結(jié)果提示：阻斷SIRT1可逆轉(zhuǎn)H2S拮抗Hcy對(duì)SD大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的損害作用。 3. SIRT1抑制劑Sirtinol能夠逆轉(zhuǎn)H2S對(duì)Hcy下調(diào)BDNF表達(dá)的改善作用 提前用Sirtinol (10nmol/d)阻斷SIRT1，WB法檢測(cè)BDNF表達(dá)情況。結(jié)果顯示，阻斷SIRT1表達(dá)后可逆轉(zhuǎn)H2S對(duì)Hcy下調(diào)BDNF表達(dá)的改善作用。表明，SIRT1通過BDNF-TrkB通路介導(dǎo)H2S拮抗Hcy對(duì)SD大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的損害作用。 【結(jié)論】 H2S通過SIRT1上調(diào)BDNF-TrkB通路拮抗Hcy對(duì)SD大鼠學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能的損害作用。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 沉默信息調(diào)節(jié)因子1 硫化氫 同型半胱氨酸 學(xué)習(xí)記憶 認(rèn)知功能
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 縮略詞6-7
• 摘要7-10
• ABSTRACT10-14
• 前言14-17
• 材料與方法17-24
• 結(jié)果24-37
• 討論37-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-49
• 綜述49-56
• 參考文獻(xiàn)52-56
• 碩士期間發(fā)表論文56-57
• 致謝57-58

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本文編號(hào)：633512