本文關(guān)鍵詞：星形膠質(zhì)細(xì)胞及其FEZ1在大鼠額葉損傷性精神障礙中的作用研究

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【摘要】：腦額葉損傷常并發(fā)精神障礙,其精神障礙發(fā)生在器質(zhì)性病變的基礎(chǔ)上,發(fā)病率高,癥狀嚴(yán)重。有研究證明精神障礙是一種慢性的星形膠質(zhì)細(xì)胞病理變化過程,包括膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和防御能力的破壞�？p隙連接蛋白43(connexin43,CX43)是存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞上主要的縫隙連接蛋白。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過縫隙連接形成功能合胞體,實驗證明功能合胞體相關(guān)基因下調(diào)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能紊亂,影響它維持腦組織穩(wěn)態(tài)的能力,并導(dǎo)致精神疾病癥狀的出現(xiàn)。成束與延伸蛋白-1(fasciculation and elongation protein zeta-1,FEZ1)是第一個被發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥斷裂基因-1(disrupted in schzophrenia1,DISC1)結(jié)合的蛋白,FEZ1基因敲除小鼠表現(xiàn)極度活躍,并對精神興奮劑高度敏感,提示FEZ1功能障礙參與精神疾病發(fā)病機(jī)制。本實驗研究星形膠質(zhì)細(xì)胞主要標(biāo)志性蛋白——膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、乙醛脫氫酶1蛋白家族L1(aldehyde dehydrogenase1 L1,ALDH1L1)和CX43的變化及FEZ1在額葉損傷致大鼠精神障礙模型中的表達(dá)、定位情況,進(jìn)而探討星形膠質(zhì)細(xì)胞及其FEZ1在額葉損傷性大鼠精神障礙發(fā)病機(jī)制中的作用。目的:建立大鼠額葉損傷模型,研究額葉損傷后大鼠行為的變化,探討額葉損傷對大鼠行為的影響。檢測額葉損傷后大鼠額葉皮質(zhì)、紋狀體和海馬組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化,以及FEZ1的時空表達(dá)情況,探討星形膠質(zhì)細(xì)胞及其FEZ1在額葉損傷性大鼠精神障礙中的作用。方法:(1)采用立體定位儀定位大鼠額葉位置,刀片切割法建立大鼠額葉損傷模型。應(yīng)用糖水偏好實驗檢測大鼠額葉損傷后糖水偏好指數(shù)變化,強(qiáng)迫游泳實驗檢測大鼠額葉損傷后4min內(nèi)累積不動時間以及掙扎次數(shù)的變化。(2)應(yīng)用Western blot檢測GFAP,ALDH1L1,CX43和FEZ1在額葉損傷后不同時間點的變化。(3)應(yīng)用免疫熒光化學(xué)法觀察GFAP、ALDH1L1、CX43、FEZ1在大鼠額葉皮質(zhì)的表達(dá)與細(xì)胞定位變化。結(jié)果:(1)行為學(xué)結(jié)果顯示額葉損傷后糖水偏好指數(shù)在2周顯著下降,即快感體驗?zāi)芰ο陆?強(qiáng)迫游泳實驗中大鼠累積不動時間逐漸增加,但與損傷前相比變化不顯著,掙扎次數(shù)與損傷前相比顯著降低。表明額葉損傷后大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為絕望。(2)Western blot結(jié)果顯示,大鼠額葉損傷后,額葉皮質(zhì)、紋狀體和海馬組織中GFAP表達(dá)顯著高于正常水平,呈現(xiàn)先降低再升高的趨勢。ALDH1L1表達(dá)下降,在4周差異顯著。額葉損傷后FEZ1在額葉皮質(zhì)、紋狀體和海馬表達(dá)顯著低于正常水平,且在額葉皮質(zhì)和紋狀體中呈逐漸上升趨勢。額葉損傷后CX43在大鼠額葉皮質(zhì)表達(dá)顯著下降,在損傷后呈逐漸上升趨勢,與FEZ1表達(dá)趨勢一致。在紋狀體和海馬組織中在損傷后呈現(xiàn)先下降后上升,在4周達(dá)到最高,隨后下降的趨勢。(3)免疫熒光化學(xué)結(jié)果顯示,額葉損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞向損傷區(qū)域遷移,主要聚集在損傷部位。在大鼠額葉皮質(zhì)部位,額葉損傷后CX43表達(dá)顯著下降,并且主要表達(dá)在損傷區(qū)域,隨著時間的推移CX43表達(dá)逐漸增多。FEZ1在假手術(shù)組和額葉損傷后1周主要表達(dá)在神經(jīng)元,星形膠質(zhì)細(xì)胞幾乎不表達(dá),而損傷后2周和3周FEZ1大量表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中。結(jié)論:行為學(xué)實驗結(jié)果表明,額葉損傷誘發(fā)大鼠出現(xiàn)快感缺乏及行為絕望等精神障礙行為。星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP、ALDH1L1、CX43和FEZ1的表達(dá)變化提示,大鼠額葉損傷后額葉皮質(zhì)、紋狀體和海馬組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少,星形膠質(zhì)細(xì)胞大量轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。在額葉皮質(zhì)部位星形膠質(zhì)細(xì)胞大量遷移至損傷部位并形成新的縫隙連接參與神經(jīng)修復(fù)。星形膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接障礙在額葉損傷性精神障礙中具有重要作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接障礙可能是額葉損傷后大鼠精神的主要原因。FEZ1表達(dá)及定位變化,表明FEZ1在額葉損傷性精神障礙的進(jìn)程中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,提示星形膠質(zhì)細(xì)胞及其FEZ1在大鼠額葉損傷性精神障礙中發(fā)揮重要作用。
【關(guān)鍵詞】：額葉損傷 精神障礙 星形膠質(zhì)細(xì)胞 成束與延伸蛋白-1 縫隙連接蛋白 乙醛脫氫酶1蛋白家族L1
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 前言10-14
• 參考文獻(xiàn)11-14
• 第一部分 額葉切割傷致大鼠精神障礙模型的建立14-23
• 材料和方法14-17
• 結(jié)果17-19
• 討論19-21
• 參考文獻(xiàn)21-23
• 第二部分 大鼠額葉損傷性精神障礙中星形膠質(zhì)細(xì)胞及其FEZ1的作用23-44
• 材料和方法23-29
• 結(jié)果29-37
• 討論37-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 結(jié)論44-45
• 綜述45-63
• 參考文獻(xiàn)54-63
• 縮略詞表63-65
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表和待發(fā)表論文65-66
• 致謝66-67

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本文編號：548876