發(fā)布時(shí)間：2017-06-06 16:06

  本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病患者腦葡萄糖代謝狀態(tài)與硫胺素水平相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其特征性病理改變?yōu)槔夏臧�、神�?jīng)纖維纏結(jié)、突觸和神經(jīng)元缺失等。腦內(nèi)糖代謝紊亂是AD的重要特征之一。對(duì)有AD家族史者、攜帶AD高危基因(載脂蛋白Eε4,早老素1)人群等臨床研究表明AD患者腦細(xì)胞葡萄糖與能量代謝顯著下降,甚至早在AD患者出現(xiàn)臨床癥狀出現(xiàn)的十余年前就可以出現(xiàn)。AD患者尸檢研究顳葉皮質(zhì)葡萄糖和能量代謝相關(guān)的酶活性發(fā)現(xiàn),AD患者與年齡匹配的對(duì)照相比,僅以硫胺素作為輔酶的丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶和轉(zhuǎn)酮醇酶活性下降最為明顯,而其它非硫胺素依賴的線粒體酶活性沒(méi)有明顯差別。由于編碼這三種關(guān)鍵酶的基因不同,我們顯然難以用這三個(gè)蛋白酶相關(guān)的基因突變來(lái)解釋。而硫胺素同時(shí)是這三個(gè)蛋白酶的輔酶,且慢性硫胺素缺乏導(dǎo)致的病理學(xué)損害特征與AD高度一致：如腦區(qū)選擇性神經(jīng)元丟失、海馬及其鄰近腦區(qū)tau蛋白異常磷酸化等。且利用硫胺素衍生物如苯磷硫胺治療能夠改善自然衰老小鼠及淀粉樣蛋白前體/早老素1 (APP/PS1)雙轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力,促進(jìn)海馬新生細(xì)胞再生,改善腦內(nèi)Aβ沉積、tau蛋白異常磷酸化等病理改變。因而,我們推斷硫胺素缺乏和/或功能抑制才可能是AD患者腦內(nèi)丙酮酸脫氫酶,α-酮戊一酸脫氫酶和轉(zhuǎn)酮醇酶活性下降的真正原因。硫胺素缺乏和/或代謝及功能異常引起的線粒體糖代謝和能量代謝障礙可能是AD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,并直接參與到AD特征性病理改變的形成。那么,AD患者硫胺素水平與腦內(nèi)葡萄糖代謝具有怎樣的關(guān)系?目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)對(duì)此的研究,針對(duì)該疑問(wèn),我們利用高效液相色譜(High performance liquid chromatography, HPLC)技術(shù)來(lái)檢測(cè)全血硫胺素水平,通過(guò)氟代二脫氧葡萄糖正電子斷層掃描(Positron emission tomography with 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose, FDG-PET)來(lái)評(píng)估其腦內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài),對(duì)其硫胺素水平與腦葡萄糖代謝狀態(tài)的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性研究分析。第一部分 阿爾茨海默病患者全血硫胺素水平目的：明確AD患者全血硫胺素水平方法：按照《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入13例AD患者和17例性別年齡匹配的認(rèn)知功能正常的老年對(duì)照(Normal control, NC)為研究對(duì)象,除外消化系統(tǒng)疾病及近期補(bǔ)充硫胺素等病史。被試者進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-mental state examination, MMSE),蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal CognitiveAssessment, MoCA),臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical dementia rating, CDR),日常生活能力量表(Activity of daily living, ADL)等神經(jīng)心理學(xué)評(píng)定量表進(jìn)行評(píng)分。統(tǒng)一抽血,血樣經(jīng)高氯酸去蛋白處理,鐵氰化鉀衍生化后,通過(guò)HPLC檢測(cè)全血硫胺素及其磷酸酯衍生物水平,同時(shí)檢測(cè)受試者血紅蛋白、血糖以及肝、腎功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12水平。結(jié)果：1.AD患者全血硫胺素及其磷酸酯衍生物(Total Thiamine)水平顯著降低(Total Thiamine:103.9±7.7 vs.127.7±3.9 nmol/L, P0.01),焦磷酸硫胺素(TDP)含量顯著降低(TDP:84.9±7.1 vs.115.1±4.0 nmol/L, P0.001),而單磷酸硫胺素(TMP)水平AD患者相比正常對(duì)照組升高(TMP:16.1±2.2 vs.9.5±1.0 nmol/L, P0.01),游離硫胺素(Thiamine)水平AD患者相比正常對(duì)照組有所降低,但無(wú)顯著性差異(Thiamine:2.9±0.7 vs.3.1±0.4nmol/L, P0.05)。2.分析AD患者全血TDP、TMP、游離硫胺素及全血硫胺素水平與神經(jīng)心理學(xué)量表及日常生活能力量表未發(fā)現(xiàn)明顯線性相關(guān)。結(jié)論：1.AD患者血存在全血硫胺素,TDP水平下降。2.AD患者TDP下降與疾病進(jìn)程不存在明顯相關(guān)性。Assessment, MoCA),臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical dementia rating, CDR),日常生活能力量表(Activity of daily living, ADL)等神經(jīng)心理學(xué)評(píng)定量表進(jìn)行評(píng)分。統(tǒng)一抽血,血樣經(jīng)高氯酸去蛋白處理,鐵氰化鉀衍生化后,通過(guò)HPLC檢測(cè)全血硫胺素及其磷酸酯衍生物水平,同時(shí)檢測(cè)受試者血紅蛋白、血糖以及肝、腎功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12水平。結(jié)果：1.AD患者全血硫胺素及其磷酸酯衍生物(Total Thiamine)水平顯著降低(Total Thiamine:103.9±7.7 vs.127.7±3.9 nmol/L, P0.01),焦磷酸硫胺素(TDP)含量顯著降低(TDP:84.9±7.1 vs.115.1±4.0 nmol/L, P0.001),而單磷酸硫胺素(TMP)水平AD患者相比正常對(duì)照組升高(TMP:16.1±2.2 vs.9.5±1.0 nmol/L, P0.01),游離硫胺素(Thiamine)水平AD患者相比正常對(duì)照組有所降低,但無(wú)顯著性差異(Thiamine:2.9±0.7 vs.3.1±0.4nmol/L, P0.05)。2.分析AD患者全血TDP、TMP、游離硫胺素及全血硫胺素水平與神經(jīng)心理學(xué)量表及日常生活能力量表未發(fā)現(xiàn)明顯線性相關(guān)。結(jié)論：1.AD患者血存在全血硫胺素,TDP水平下降。2.AD患者TDP下降與疾病進(jìn)程不存在明顯相關(guān)性。第二部分 阿爾茨海默病患者腦葡萄糖代謝狀態(tài)目的：明確AD患者腦葡萄糖代謝狀態(tài)。方法：采用靜脈注射FDG后行PET/CT對(duì)被試者檢查評(píng)估其腦內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài)。采用PMOD軟件包定量提取受試者檢查結(jié)果,用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：1.AD患者與NC組相比,全腦的各個(gè)腦區(qū)均有不同程度的葡萄糖代謝減低,其中最具有顯著性差異的部位是顳葉(顳上回ALL81、82;顳極顳上回ALL83、84,；顳中回ALL85、86；顥極顳下回ALL87、88；顳下回ALL89、90),頂葉(頂上回ALL59、60;頂下緣角回ALL61、62；緣上回ALL63、64；角回ALL65、66),海馬(ALL37、38),海馬旁回(ALL39、40),扣帶后回(ALL35、36),楔前葉(ALL67、68)。2.AD患者與NC組比較,軀體感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)等結(jié)構(gòu)相對(duì)不受累。結(jié)論：1.AD患者的葡萄糖代謝減低區(qū)主要在雙側(cè)顳頂葉、海馬、海馬旁回、后扣帶回、楔前葉等記憶相關(guān)腦區(qū),而軀體感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)等結(jié)構(gòu)相對(duì)不受累。第三部分阿爾茨海默病患者腦葡萄糖代謝與全血硫胺素水平相關(guān)性研究目的：探究AD患者腦葡萄糖代謝狀態(tài)與體內(nèi)硫胺素代謝狀態(tài)的相關(guān)性。方法：選取FDG-PET感興趣區(qū),并采用SPSS 19.0軟件分析研究AD患者及NC腦葡萄糖代謝與硫胺素代謝相關(guān)性。結(jié)果：1.AD患者在選取的感興趣區(qū)中,頂葉(頂上回,緣上回),顳葉(顳上回,顳中回)及額葉(額中回,島蓋部額中回,三角部額下回,眶部額下回)的局部平均葡萄糖代謝與血TDP水平呈一定相關(guān)性(0.3247r2≤0.4512,P0.05)。2.AD患者頂葉(頂上回,緣上回,頂下緣角回),顳葉(顳上回,顳中回,顳下回)及額葉(額中回,島蓋部額中回,三角部額下回,眶部額下回)的局部平均葡萄糖代謝與全血硫胺素水平具有相關(guān)性(0.3652r20.5922,P0.05)。3.AD患者頂葉(頂上回,頂下緣角回),顳葉(顳上回,顳極顳上回,顳中回)及額葉(額中回,島蓋部額中回,眶部額下回)的局部最大葡萄糖代謝與血TDP水平呈一定相關(guān)性(0.3189r20.6065,P0.05)。4.AD患者頂葉(頂上回,頂下緣角回,角回),顳葉(顥上回,顥極顥上回,顳中回,顳下回)及額葉(額中回,島蓋部額中回,眶部額下回)的局部最大葡萄糖代謝與全血硫胺素水平具有相關(guān)性(0.3443r20.6859,P0.05)。5.NC人群全腦的所有腦區(qū)中僅有腦區(qū)左半球內(nèi)側(cè)額上回(ALL23)的平均葡萄糖代謝與TDP水平呈正相關(guān)。6.NC人群全腦的所有腦區(qū)中未發(fā)現(xiàn)腦區(qū)最大葡萄糖代謝與TDP或全血硫胺素水平具有相關(guān)性。結(jié)論：1. FDG-PET顯示AD患者顳頂葉及前額葉許多腦區(qū)最大葡萄糖代謝及平均葡萄糖代謝與血TDP及全血硫胺素含量有明顯相關(guān)性,隨著血硫胺素水平降低,其平均/最大葡萄糖代謝降低。提示TDP依賴過(guò)程的改變很可能與AD患者腦內(nèi)葡萄糖代謝降低密切相關(guān)。2.NC人群腦葡萄糖代謝水平與體內(nèi)硫胺素水平無(wú)明顯相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 硫胺素 高效液相色譜 阿爾茨海默病 葡萄糖代謝 正電子發(fā)射斷層成像 FDG 阿爾茨海默病 葡萄糖代謝 正電子發(fā)射斷層成像 硫胺素 高效液相色譜法
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-14
• 前言14-16
• 第一部分 阿爾茨海默病患者全血硫胺素水平16-30
• 前言16-17
• 研究對(duì)象及方法17-23
• 結(jié)果23-27
• 討論27-29
• 小結(jié)29-30
• 第二部分 阿爾茨海默病患者腦葡萄糖代謝狀態(tài)30-48
• 前言30-31
• 研究對(duì)象及方法31-35
• 結(jié)果35-45
• 討論45-47
• 小結(jié)47-48
• 第三部分 阿爾茨海默病患者腦葡萄糖代謝與全血硫胺素水平相關(guān)性研究48-60
• 前言48
• 研究對(duì)象及方法48-50
• 結(jié)果50-57
• 討論57-59
• 小結(jié)59-60
• 全文小結(jié)60-62
• 參考文獻(xiàn)62-65
• 綜述65-73
• 參考文獻(xiàn)70-73
• 附錄73-81
• 致謝81-83

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