阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）是一種進行性的不可逆神經(jīng)退行性疾病,是全球前十大致死因素之一。生物標志物在AD的診斷、預(yù)防、治療及藥物研發(fā)等方面均具有重要意義。目前,已有多種腦脊液和影像學(xué)生物標志物納入AD診斷標準。然而,患者對腦脊液采集接收度較低且腰椎穿刺具有一定的侵襲性,而影像學(xué)生物標志物檢測價格極其昂貴,因此它們并非理想的AD生物標志物。血液類生物標志物因其采樣簡單且價格低廉等優(yōu)點越來越受到研究者們的關(guān)注。至今,已有大量文獻報道了AD血液類生物標志物。但是這些研究得出的結(jié)論存在顯著差異。因此,本論文將已報道的AD血液類主要生物標志物進行Meta分析。首先,本論文利用PubMed與Web of Science兩個數(shù)據(jù)庫,檢索以下14種AD血液類生物標志物:Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40、Aβ40/Aβ42、P-tau、T-tau、NFL、NSE、VLP-1、Neurogranin、HFABP、YKL-40、MCP-1、sTREM2等。檢索策略為{“blood或serum或plasma”}和“Aβ40或Aβ42或Aβ42/Aβ40或Aβ40/Aβ4... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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010年中國不同年齡人群AD與癡呆的患病率[13]

第1章前言3神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失、突觸改變、神經(jīng)元顆�？张菀约澳z質(zhì)細胞激活等[14]。其中，由β淀粉樣蛋白（Amyloidbeta，Aβ）組成的老年斑以及由磷酸化tau蛋白（Phosphorylatedtau，P-tau）組成的胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的主要神經(jīng)病理學(xué)特征（見圖1.2）[15]。目前已有多種發(fā)病機制假說試圖解釋這些改變，包括Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、tau蛋白假說、炎癥假說以及其他機制如神經(jīng)血管受損學(xué)說、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。圖1.2AD患者大腦皮層的斑塊（Plaques）與纏結(jié)（Tangles）[15]斑塊是由營養(yǎng)不良性神經(jīng)軸突、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞包圍的Aβ細胞外沉積物，而纏結(jié)是由微管相關(guān)蛋白tau的超磷酸化形式組成的細胞內(nèi)聚集體。1.2.1β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說Aβ是由APP經(jīng)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39～43個氨基酸的多肽（見圖1.3）。它可由多種細胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，大多與伴侶蛋白分子結(jié)合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。人體內(nèi)Aβ最常見的類型是Aβ40和Aβ42。Aβ42由于疏水性強更易聚集，并且具有更強的神經(jīng)毒性，從而形成Aβ沉積的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。

第1章前言4圖1.3APP降解流程圖[16]α-secretase：α-分泌酶，β-secretase：β-分泌酶，γ-secretase：γ-分泌酶。β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認為大腦中Aβ的產(chǎn)生與清除之間的失衡是引發(fā)阿爾茨海默病的主要原因。家族性AD中Aβ的產(chǎn)量增加，而散發(fā)性AD中Aβ的清除下降。Aβ寡聚體會直接抑制海馬長期增強并損害突觸，聚集沉淀的Aβ會引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，這些過程損害神經(jīng)元和突觸功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和認知功能障礙。在該假說中，由磷酸化tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)被認為是下游事件，也會促進神經(jīng)元功能障礙和認知癥狀[17-19]（見圖1.4）。相關(guān)證據(jù)包括：所有與家族性AD有關(guān)的基因突變?nèi)鏏β產(chǎn)生的底物（APP）和關(guān)鍵酶（PSEN1、PSEN2）的基因均能增加Aβ的表達增多及沉積的發(fā)生[20]；AD病人腦內(nèi)Aβ42清除能力下降，而腦脊液Aβ水平較正常人低，示Aβ可在腦組織內(nèi)發(fā)生沉積[21]；唐氏綜合癥患者擁有額外的APP基因，他們在生命的早期就會形成Aβ斑塊，并且發(fā)現(xiàn)在患有家族性AD的家庭中APP位點重復(fù)存在[22]；AD轉(zhuǎn)基因動物的出現(xiàn)證實了過量表達Aβ及其發(fā)生聚集沉淀形成老年斑與認知能力下降存在因果關(guān)系，并能夠誘導(dǎo)由P-tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成[23]。


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