發(fā)布時間：2021-02-22 00:34

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種漸行性神經(jīng)退行性疾病,主要病理學特征包括β-淀粉樣蛋白過度沉積形成的Aβ斑塊、過度磷酸化tau蛋白（pTau）形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的丟失。近年來科學家們對AD的治療策略進行了很多嘗試,但到目前為止獲批的AD藥物均只能在一定程度上緩解病情,并不能治愈或者阻斷AD病程發(fā)展。因此,臨床對預(yù)防和治療AD的新藥需求極為迫切。免疫治療手段是AD新藥研發(fā)的重點,然而過去十年以Aβ或以tau為靶點的AD疫苗研究罕有成功,原因在于疫苗在人體中的安全性欠缺,且誘導產(chǎn)生的免疫原性不夠強。另外,單獨Aβ疫苗或pTau疫苗只作用于一種AD致病因子而使得療效不佳。因此研發(fā)同時靶向AD患者腦內(nèi)的Aβ蛋白和pTau蛋白的疫苗是進一步提高AD治療效果的潛在策略。為了進一步開發(fā)針對Aβ蛋白和pTau蛋白的雙靶向AD疫苗,能夠同時表達兩種病理蛋白的動物模型對于疫苗的治療效果評價是非常必要的,同時這種動物模型對于探究Aβ和tau在體內(nèi)的相互作用同樣十分重要。但直到目前為止能夠獲得的同時表達兩種病理蛋白的三轉(zhuǎn)基因鼠中,Aβ蛋白和pTau蛋白的表達時間存在... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：64 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

rAAV電子顯微鏡示意圖

第一章緒論7圖1.1AAV病毒包裝示意圖引自JuanJoseAponte-Ubillus,AppliedMicrobiologyandBiotechnology2018不同的血清型在感染不同類型宿主細胞時存在差異，也就是說rAAV具有組織趨向性，這主要取決于rAAV的衣殼蛋白和被感染的細胞。在病毒進行對宿主細胞的感染過程中，包括對細胞表面受體的識別，并誘導內(nèi)吞作用，進入細胞后釋放并最終進入到細胞核內(nèi)。病毒與細胞的這些相互作用是載體有效性的關(guān)鍵因素，當我們想要在特定細胞高效表達某種目的基因時。因此為了在特異組織細胞更加高效的表達所需的目的基因，選擇合適的血清型至關(guān)重要。作為基因載體AAV1常被應(yīng)用于肌肉、心臟、骨骼肌以及神經(jīng)系統(tǒng)中；AAV2也被用于神經(jīng)系統(tǒng)中；AAV5常被應(yīng)用于肺、眼和神經(jīng)系統(tǒng)；AAV6常被應(yīng)用于肺、心臟、血液細胞、免疫細胞中；AAV8常被應(yīng)用于肝、肌肉、眼、神經(jīng)系統(tǒng)；AAV9常被用于肝、肺、肌肉、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)；DJ常被用于肝、肺、視網(wǎng)膜；DJ/8常被應(yīng)用于肝、眼、神經(jīng)系統(tǒng)；Retro常被應(yīng)用于神經(jīng)逆行示蹤；Rh10常被應(yīng)用于肺、肝、心臟、肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PHP.eB/PHP.B/PHP.S則被用于神經(jīng)跨血腦屏障。不同血清型不僅只限于在小鼠體內(nèi)具有較好轉(zhuǎn)導效率，還被應(yīng)用于狗、猴子和人體中。

第一章緒論8圖1.2不同血清型AAV在各種生物體中的應(yīng)用示意圖引自ArunSrivastava,CurrentOpinioninVirology2016為了實現(xiàn)在特異組織高效轉(zhuǎn)導目的基因，除了要篩選合適的血清型意外，選擇合適的注射方法也尤為重要。AAV的注射方法主要可以分為系統(tǒng)性注射和原位注射。系統(tǒng)性注射方法常見的有尾靜脈注射和腹腔注射；原位注射即局部注射，需要根據(jù)需要在不同部位進行注射，如腦定位立體注射。同時相同血清型AAV在不同啟動子的作用下也會顯示不同的轉(zhuǎn)導效率，目前以AAV為載體進行基因轉(zhuǎn)導的過程中應(yīng)用到的啟動子類型包括數(shù)十種，其中在神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛應(yīng)用的啟動子類型包括hSyn（神經(jīng)元特異性啟動子）、mecp2(較短的神經(jīng)元特異性啟動子)、TUBA1A(早期神經(jīng)元特異性啟動子)、c-fos(興奮神經(jīng)元啟動子)、CaMKa(前腦谷氨酸能神經(jīng)元特異性啟動子)、Iba1(小膠質(zhì)細胞特異性啟動子)、CNP(少突膠質(zhì)細胞或施萬細胞特異性表達啟動子)。肌肉組織中常用的啟動子類型包括cTNT(心肌細胞特異性啟動子)、mNkx2.5(心肌細胞早期特異性啟動子)、SM22a(平滑肌特異性啟動子)、MCK(肌肉特異性啟動子)、MCK(肌肉特異性啟動子)、MYOG(成肌細胞特異性啟動子)、ACTA1(肌細胞特異性啟動子)。骨骼中常被應(yīng)用的啟動子包括COL2A1(軟骨細胞特異性啟動子)和mRUNX2(成骨細胞早期特異性啟動子)。肺部組織常被應(yīng)用的啟動子是SP-C（肺上皮細胞特異性啟動子）。肝臟中常被應(yīng)用的啟動子是TBG(肝特異性啟動子)。而CAG啟動子則作為一種光譜性啟動子在多種組織器官中都具有較

【參考文獻】：
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本文編號：3045158