研究目的:在所有的癡呆類型中,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的一種,而且它是一種不可治愈的神經系統(tǒng)變性疾病。以β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)為核心的神經炎性斑(neuritic plaques,NP)和神經元內的神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)是AD的兩大病理特征。隨著我們對這種疾病更深入的了解,金屬離子積聚已成為AD研究中的另一焦點。有研究證實,在AD患者腦中的淀粉樣蛋白斑塊中發(fā)現(xiàn)了鋅-Aβ復合物的存在。鋅離子可以結合Aβ,促進Aβ的聚積,進而促進神經炎性斑的形成。另外,這些金屬離子還可以干預淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的加工和功能,并通過促進tau的磷酸化、誘導tau的聚積來參與tau病理形成。另外,鋅離子穩(wěn)態(tài)失調和病理性的金屬-蛋白相互作用所致的氧化應激,可能是神經系統(tǒng)退行性變的另一機制。目前已有大量關于鋅與AD相關性的研究,有些表明AD患者的血清鋅水平是降低的,而有些則表明兩者之間并無相關性,鑒于既往研究結果的不一致,我們設計了一個驗證性研究。另外,我們選取從1984年至2017年所發(fā)表的相關研究,并結合驗證性研究的結果,做了一個薈萃分析。方法:為了評估血清鋅與AD的相關性,我們對AD病人的血清鋅水平做了一個驗證研究。我們選取83例散發(fā)性AD作為病例組,83個相互獨立的的個體作為健康對照組。所有研究對象均為山東地區(qū)漢族人群。為了減少混雜因子對結果的影響,我們對AD組及健康對照組的年齡、性別進行嚴格的匹配。所有研究對象在過夜禁食后在早上通過靜脈穿刺抽出5ml靜脈血樣本置于血清管中。并將樣本在4℃的環(huán)境中以每分鐘3000轉的速度離心10分鐘,取上清液用博暉專用稀釋液進行稀釋,然后用火焰原子吸收光譜法來測定樣本中鋅的含量。另外,我們對從1984年至2017年所有已發(fā)表的相關研究進行系統(tǒng)檢索,結合本次驗證性實驗的結果,采用加權均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)來消除AD組及對照組絕對值大小對結果的影響,用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)來衡量結果的精確度,以此來評估血清鋅與阿爾茨海默病的相關性。結果:驗證性實驗結果表明,在AD組和對照組之間年齡(AD組,73.99±7.13;對照組,72.24±7.48;p=0.126)及性別分布(χ2=0.026;p=0.872)均無明顯的統(tǒng)計學差異。兩組間血清鋅的濃度(t=1.456,p=0.147)也沒有明顯的統(tǒng)計學差異。我們的驗證性實驗表明,在山東地區(qū)漢族人群中,血清鋅與AD并無相關性。而我們的薈萃分析結果證明:AD患者的血清鋅水平明顯低于健康對照組(WMD=-6.73;P0.01),但是有較高的異質性(96%)。此外,我們針對可能作為混雜因子的女性因素做了一個回歸分析,結果顯示血清鋅水平的變化確實與性別比例相關(p=0.041)。另外我們分別針對測定方法(p=0.244)、平均年齡(p=0.077)、國家(p=0.346)作為混雜因子進行回歸分析,結果顯示血清鋅水平的變化與這些因素并無相關性。結論:結合本次驗證性研究結果及以往已發(fā)表的相關研究所做的薈萃分析,結果表明,AD組血清鋅水平明顯低于健康對照組,且血清鋅水平的變化與研究對象中女性比例有關,同時也表明鋅離子在AD的發(fā)病中起著重要作用。
【學位單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

青島大學碩士學位論文的作用，而且，致力于恢復大腦中金屬平衡的潛在治療藥物也有望成為 AD 治療一個新的靶向藥物。Aβ 是金屬結合蛋白，鋅離子可以結合 Aβ，并促進 Aβ 的聚，進而促進神經炎性斑的形成。另外，這些鋅離子還可以干預 APP 的加工和功能，可以通過促進 tau 的磷酸化、誘導 tau 的聚積來參與 tau 病理形成[10, 11]（圖 1）。前，鋅螯合劑的應用，如氯碘羥喹、DP-109，這類可以改變鋅離子水平的化合物被證明可以抑制淀粉樣斑塊的形成。在初步的研究中，氯碘羥喹已經在 AD 患者知功能改善中表現(xiàn)出積極作用。在未來，仍需大量的研究來證實鋅螯合劑在 AD的可能治療作用。

圖 2.文獻選擇流程圖表 2.納入研究的詳細信息國家 AD 組 健康對照組 AD 診斷標準化 驗方法P病例 女性平 均年齡血 清鋅 水平對照 女性平 均年齡血 清鋅 水平

青島大學碩士學位論文在納入的17個研究中，有11個研究報告了AD患者的血清鋅水平明顯低于對照組，而另外 6 個研究并沒有發(fā)現(xiàn)兩組的不同。關于血清鋅與 AD 的相關性的綜合分析將在下面森林圖中呈現(xiàn)（圖 3）。我們的薈萃分析證明 AD 患者的血清鋅水平明顯低于對照組（WMD= -6.73; P<0.01）,但是有較高的異質性（96%）。因此，我們做了一個敏感性分析，結果提示，Azhdarzadeh 2013a 研究對總體結果的影響較大，可能是該研究的主要異質性來源（圖 4）。剔除 Azhdarzadeh 2013a 研究后，我們再次進行薈萃分析，結果仍顯示 AD 患者的血清鋅水平相比于健康對照者仍較低，并且異質性從 96%降低到了 90%。此外，我們針對可能作為混雜因子的女性因素做了一個回歸分析，結果顯示血清鋅水平的變化確實與性別比例相關（p=0.041）。另外我們分別針對測定方法（p=0.244）、平均年齡（p=0.077）、國家（p=0.346）作為混雜因子做了回歸分析，結果顯示血清鋅水平的變化與這些因素并無相關性。綜上所述，我們可以得出結論：AD 患者血清鋅水平的變化與研究對象中女性所占的比例有關。
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本文編號：2864045