目的 研究非典型抗精神病藥齊拉西酮在中國(guó)精神分裂癥患者體內(nèi)的多劑量臨床藥物動(dòng)力學(xué)、血藥濃度與臨床療效相關(guān)性、對(duì)患者血糖血脂代謝的影響,以及其與Caco-2細(xì)胞P-糖蛋白相互作用的關(guān)系,為精神專科臨床合理用藥提供參考。 方法 1. UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中齊拉西酮濃度 采用UPLCTMC18柱(50×2.1mm i.d.,1.7μm)色譜柱,流動(dòng)相為50：50(v/v)甲醇-水(水相包括15 mM醋酸銨和0.125%甲酸)。柱溫40℃,流速0.25mL/min,電噴霧離子(ESI)雙通道檢測(cè)。 2.齊拉西酮在中國(guó)精神病患者體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)研究 16例入組患者按實(shí)驗(yàn)方案給藥,在達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定血漿中不同時(shí)間點(diǎn)齊拉西酮藥物濃度。DAS統(tǒng)計(jì)分析軟件(Drug and Statistics software, Version 2.0, Chinese)得出齊拉西酮藥物濃度-時(shí)間曲線,及相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：AUC, t1/2, Cmax, Tmax, CL/F, V。 3.齊拉西酮在中國(guó)精神病患者體內(nèi)血漿藥物濃度與療效相關(guān)性(PD).研究 52例入組患者中41例完成實(shí)驗(yàn),按實(shí)驗(yàn)方案給藥,在不同治療時(shí)間間隔點(diǎn)抽取血樣、測(cè)定其血漿中藥物濃度；同時(shí)對(duì)應(yīng)時(shí)間以陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)對(duì)藥物療效進(jìn)行評(píng)定。 4.齊拉西酮對(duì)中國(guó)精神病患者血糖、血脂代謝相關(guān)性研究 41例入組完成患者在入組前、4周末分別測(cè)其血糖、血脂及胰島素水平。各項(xiàng)指標(biāo)在治療前后對(duì)比,差異無(wú)顯著性(P0.05)；體重治療前后差異無(wú)顯著性(P0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示齊拉西酮對(duì)精神病患者的血糖、血脂代謝無(wú)顯著影響。TESS量表評(píng)分與血藥濃度無(wú)相關(guān)性(P0.05),患者耐受良好。 5.細(xì)胞培養(yǎng)及單層模型的建立 采用MEM培養(yǎng)基常規(guī)培養(yǎng)Caco-2細(xì)胞、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(ECV304),用于研究齊拉西酮與P-gp功能和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的相互影響。 6.細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn) 采用苯基溴化四氮唑藍(lán)法(MTT),判斷試驗(yàn)藥物的體外最大非細(xì)胞毒性劑量,保證試驗(yàn)過(guò)程中細(xì)胞的活性,并為齊拉西酮對(duì)P-gp功能的影響以及P-gp對(duì)齊拉西酮轉(zhuǎn)運(yùn)影響的研究提供與細(xì)胞作用的設(shè)定濃度。 7.羅丹明123攝取實(shí)驗(yàn)研究藥物對(duì)P-gp功能的影響 以ECV304細(xì)胞作陰性對(duì)照細(xì)胞,維拉帕米作為抑制P-gp功能的陽(yáng)性對(duì)照,使用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定羅丹明123(Rho-123)熒光值,分析齊拉西酮對(duì)P-gp底物Rho-123被Caco-2細(xì)胞攝取的影響,以此反映齊拉西酮作用下P-gp功能是否存在變化。 8. Caco-2細(xì)胞單層模型上P-gp對(duì)齊拉西酮雙向轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 為了解P-糖蛋白功能對(duì)齊拉西酮跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,在transwell上的Caco-2細(xì)胞單層模型中齊拉西酮的雙向轉(zhuǎn)運(yùn),考察時(shí)間、藥物濃度及P-糖蛋白抑制劑維拉帕米對(duì)齊拉西酮轉(zhuǎn)運(yùn)的影響；用UPLC-MS/MS法測(cè)定齊拉西酮A到B側(cè)和B到A側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)量,計(jì)算其表觀滲透系數(shù),從而判斷齊拉西酮跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的情況。 結(jié)果與結(jié)論 1、本研究第一次獲得了齊拉西酮(120 mg·d-1)在中國(guó)精神分裂癥患者體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相比,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的劑量相關(guān)性變化趨勢(shì)一致,AUC和Cmax與用藥劑量成比例地遞增；而t1/2呈現(xiàn)出劑量依賴的特性。但相同的120 mg·d-1的給藥劑量下,本研究所獲得的AUC低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù),t1/2(6.68 h)小于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)(10.0 h)；其他藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為基本相似。 2、齊拉西酮的臨床療效與其穩(wěn)態(tài)谷濃度高低存在相關(guān)性,根據(jù)本研究結(jié)果,齊拉西酮的有效穩(wěn)態(tài)谷濃度在110. 0ng·mL-1以上時(shí)可以獲得更好的治療效果。因此對(duì)齊拉西酮進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),可以改善患者的治療效果。而齊拉西酮對(duì)患者血糖、血脂代謝無(wú)影響,臨床應(yīng)用耐受良好。 3、本研究首次利用Caco-2細(xì)胞模型考察了齊拉西酮與P-gp的相互作用。三個(gè)濃度對(duì)P-gp外排轉(zhuǎn)運(yùn)Rho-123的影響不明顯；細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度與陰性組對(duì)比無(wú)顯著性差別；而與陽(yáng)性組(維拉帕米組)對(duì)比,有顯著差異。齊拉西酮不影響P-gp外排轉(zhuǎn)運(yùn),亦即齊拉西酮對(duì)P-gp的外排轉(zhuǎn)運(yùn)功能沒(méi)有干擾。 4、本研究首次考察了齊拉西酮經(jīng)P-gp雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的情況,發(fā)現(xiàn)P-gp對(duì)齊拉西酮的轉(zhuǎn)運(yùn)率及表觀滲透系數(shù)Papp隨濃度增加而減�。辉撧D(zhuǎn)運(yùn)能被P-gp抑制劑維拉帕米抑制,抑制前后外排率ER的降低有顯著性。因此在臨床合并用藥時(shí),在一定濃度范圍內(nèi),P-gp抑制劑與齊拉西酮合用,則可能因影響P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致齊拉西酮的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受影響；從而影響齊拉西酮在血液或腦內(nèi)的藥物濃度。
【學(xué)位單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2010
【中圖分類】：R749.3
【部分圖文】：

泛用于中國(guó)精神疾病領(lǐng)域抗精神分裂癥的臨床治療。A因其應(yīng)用于臨床時(shí)間不算很長(zhǎng)，其臨床治療方案的個(gè)體床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性判斷;同時(shí)，治療方案的選擇亦會(huì)受醫(yī)藥生，個(gè)體化治療方案的選擇與應(yīng)用應(yīng)該是精神疾病治療的主，抗精神病藥物的臨床PK/PD特性應(yīng)該得到充分的研究和拉西酮?jiǎng)t更為突出;因齊拉西酮是迄今為止最新進(jìn)入臨床應(yīng)藥l9]。Prasidone，zIP)是全球應(yīng)用于臨床的第五個(gè)sGA，化學(xué)名苯并異唆哇一3基)呱嗦一1基]乙基卜6一氯叫噪一2一酮司開發(fā)研制，該藥口服制劑和肌內(nèi)注射劑分別于1998年和上市。2001年2月美國(guó)FnA(theFoodandorugA如inistrat委員會(huì)(psyehophannacologiealDrugsAdviso巧eonunittee)裂癥和精神情感障礙的治療藥物;同時(shí)FDA批準(zhǔn)其膠囊劑在線抗精神病藥物l’0]。

P一gP在體內(nèi)分布廣泛，分子雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)P一gP在具有分泌功能的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高，如腎上腺、肝臟、肺、空腸、結(jié)腸、直腸、腎臟、胎盤滋養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血攀屏障必]。并且，業(yè)已證實(shí)，P一gP是BBB的關(guān)鍵因子，是ABC(ATP一bindingcassette)外向轉(zhuǎn)運(yùn)體中與BBB聯(lián)系最密切的一員。在血腦脊液屏障中，P一gP在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表達(dá)[26]以限制脂溶性分子進(jìn)入。盡管脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞之間有窗孔結(jié)構(gòu)并且缺乏緊密連接，但上皮細(xì)胞間可形成緊密單層，從而構(gòu)成了脈絡(luò)從毛細(xì)血管后的一道屏障，限制了水溶性分子的通透[27]。

圖ZP一糖蛋白的結(jié)構(gòu)Fig· 2StrUctUreofp一 glycoprotein(Modifiedfromohananj盯 etal.[2，])圖3P一糖蛋白對(duì)藥物的外排作用 Fig.3DiagrametierePresentationofP一glyeoProtein一 ediateddrugeffiux (ModifiedfromDhananj即 etal.[24])P一gP在體內(nèi)分布廣泛，分子雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)P一gP在具有分泌功能的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高，如腎上腺、肝臟、肺、空腸、結(jié)腸、直腸、腎臟、胎盤滋養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血攀屏障必]。并且，業(yè)已證實(shí)，P一gP是BBB的關(guān)鍵因子，是ABC(ATP一 bindingcassette)外向轉(zhuǎn)運(yùn)體中與BBB聯(lián)系最密切的一員。在血腦脊液屏障中，P一gP在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表達(dá)[26]以限制脂溶性分子進(jìn)入。盡管脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞之間有窗孔結(jié)構(gòu)并且缺乏緊密連接，但上皮細(xì)胞間可形成緊密單層，從而構(gòu)成了脈絡(luò)從毛細(xì)血管后的一道屏障，限制了水

【參考文獻(xiàn)】

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1 趙愛玲,趙靖平;多巴胺和5-羥色胺受體基因多態(tài)性與抗精神病藥反應(yīng)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(精神病學(xué)分冊(cè));2002年02期

2 劉歡,王莉,李曉;精神分裂癥與五羥色胺研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊(cè);2003年03期

3 汪春運(yùn);齊哌西酮的精神科應(yīng)用[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊(cè);2005年01期

4 雷艷青,郭田生;5-羥色胺在精神分裂癥病理生理及其治療中的作用[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊(cè);1998年02期

5 錢江潮,魏東芝,陳笑嵐,張嗣良;MTT法測(cè)定人表皮癌細(xì)胞的抗藥性[J];華東理工大學(xué)學(xué)報(bào);2000年01期

6 汪衛(wèi)華;趙漢清;王煥林;崔庶;汪廣劍;仲愛芳;宋梓祥;閆同軍;薛蘊(yùn)莊;;抗精神病藥對(duì)代謝的影響比較[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;2009年01期

7 楊雀屏;朱培俊;;奎硫平與利培酮對(duì)血清催乳素影響對(duì)照研究[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;2009年01期

8 吳松笛,萬(wàn)琪;血腦屏障ATP結(jié)合盒超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腦血管疾病分冊(cè));2005年05期

9 黃平;;腦出血患者血腦屏障介入治療臨床療效對(duì)比研究[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2006年09期

10 關(guān)溯,陳孝,黃民;Caco-2細(xì)胞模型——藥物吸收研究的有效“工具”[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2004年06期

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1 王以;藥物轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞模型的建立、應(yīng)用和相關(guān)機(jī)制的初步研究[D];浙江大學(xué);2005年

本文編號(hào)：2834575