【摘要】：背景和目的 阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）是老年人最常見的一種癡呆類型，是以β淀粉樣蛋白(amyloid-beta, Aβ)異常沉積形成老年斑（senile plaques, SP）、過度磷酸化的Tau形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、皮層及海馬神經(jīng)元（尤其是基底前腦膽堿能神經(jīng)元(basalforebrain cholinergic neurons，cBF)）丟失為主要病理改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CentralNervous System，CNS）變性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為進行性認知功能（以記憶力為主）下降。Aβ是AD的主要致病物質(zhì)。它的異常折疊和沉積形成老年斑，是AD的重要病理標志之一。p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75neurotrophin receptor, p75NTR）最早被人們發(fā)現(xiàn)是一種神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）受體，目前研究發(fā)現(xiàn)p75NTR是一種泛神經(jīng)營養(yǎng)因子受體，它不僅可以與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、NGF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(Neurotrophin-3,NT-3)、神經(jīng)生長因子4/5(Neurotrophin-4/5,NT-4/5)等神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，還可與這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的前體結(jié)合，完成神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路的傳導，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生發(fā)育過程中調(diào)控存活與凋亡的重要分子。在生理狀態(tài)下成年人腦內(nèi)p75NTR主要表達于基底前腦膽堿能神經(jīng)元及顱內(nèi)血管壁的神經(jīng)纖維上，并且表達水平很低，但在AD等病理條件下也表達于其他受影響的神經(jīng)元，這與Aβ在腦內(nèi)沉積的部位一致。研究發(fā)現(xiàn)，p75NTR也可與Aβ結(jié)合并介導其神經(jīng)毒性作用，從而引起神經(jīng)元的軸突變性和死亡[1]。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，p75NTR在APPswe/PS1dE9小鼠腦內(nèi)表達增高，并參與了Aβ產(chǎn)生及沉積的調(diào)控[2]。但目前尚不清楚AD患者腦內(nèi)p75NTR表達水平是否發(fā)生改變，p75NTR是否參與老年斑的形成，以及p75NTR與Aβ有無特異結(jié)合部位。為此，我們針對以下兩個問題進行了探討：（1）以人腦及小鼠腦組織為研究對象，檢測AD患者及AD小鼠腦內(nèi)p75NTR的表達水平及p75NTR與老年斑的空間位置關系；（2）采用ThT熒光分析及免疫共沉淀探究p75NTR與Aβ的特異性結(jié)合位點。 材料和方法 1.采用Western Blot方法分析AD患者及健康對照腦組織、AD小鼠及同窩野生型小鼠腦組織中p75NTR的表達水平，同時采用免疫組織化學方法對兩組研究對象腦內(nèi)p75NTR的分布及其與老年斑的空間位置關系進行分析。 2.采用ThT熒光分析方法研究包含p75NTR胞外段四個半胱氨酸富集區(qū)（CysteineRich Domains,CRDs）的CRD1-2、CRD2-3、CRD3-4片段及p75NTR-ECD全長對Aβ聚集的影響，同時采用免疫共沉淀方法研究p75NTR的CRD1、CRD2、CRD3、CRD4片段及p75NTR-ECD全長與Aβ的結(jié)合位點。 結(jié)果 1.通過對AD患者及健康對照、AD小鼠及同窩野生型小鼠腦組織內(nèi)p75NTR的表達水平及空間分布進行分析，發(fā)現(xiàn)AD腦內(nèi)p75NTR的表達上調(diào)，并且p75NTR陽性的神經(jīng)纖維位于老年斑的中心部位。 2.通過對Aβ與p75NTR相互結(jié)合位點的研究，發(fā)現(xiàn)p75NTR胞外段的CRD2、CRD4結(jié)構(gòu)域可與Aβ特異性結(jié)合。 結(jié)論 1. AD腦內(nèi)p75NTR的表達增高，p75NTR陽性神經(jīng)纖維位于老年斑的中心部位，提示p75NTR可能參與了AD腦內(nèi)老年斑的形成。 2. p75NTR胞外段四個半胱氨酸富集區(qū)中的第二個（CRD2）和第四個(CRD4)是Aβ的結(jié)合位點，有望成為AD的防治靶點。
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16

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本文編號：2804078