【摘要】： 研究背景 氯胺酮(ketamine)是苯環(huán)己哌啶(N-1-phenycyclohexy-piperidine,PCP)的衍生物,屬N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑,臨床用于手術(shù)麻醉。氯胺酮俗稱“K粉”,上一世紀(jì)70年代初首先在美國(guó)發(fā)生流行性濫用,20世紀(jì)90年代以來(lái),隨著全球范圍日益嚴(yán)重的“舞會(huì)藥”(party drug)濫用,氯胺酮濫用很快蔓延至亞洲地區(qū)并波及至中國(guó)大陸,常被濫用于娛樂(lè)場(chǎng)所,是目前較為流行的新型毒品之一。我國(guó)對(duì)氯胺酮制劑一直采取嚴(yán)密的管制措施,氯胺酮1996年被列入國(guó)家基本藥物,由于近年來(lái)日益嚴(yán)重的濫用問(wèn)題,氯胺酮于2002年被列入二類精神藥品管制,2005年1月又被列入一類精神藥品管制。 藥物依賴涉及CNS復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制及中樞內(nèi)眾多的神經(jīng)核團(tuán)。到目前為止,藥物依賴的形成機(jī)制一直未能明確。氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑,可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制NMDA受體的活性。由于谷氨酸與NMDA受體在藥物依賴的形成和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,NMDA受體拮抗劑被認(rèn)為可抑制藥物成癮的依賴癥狀。因此,氯胺酮可通過(guò)拮抗NMDA受體而抑制成癮性藥物的依賴性形成和戒斷反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明氯胺酮可抑制嗎啡依賴大、小鼠的催促戒斷癥狀,臨床上也有使用氯胺酮治療阿片成癮者戒斷癥狀的報(bào)道。但流行病學(xué)調(diào)查及吸毒者心理狀況分析的結(jié)果表明,氯胺酮與其他精神興奮性物質(zhì),如甲基苯丙胺合并使用后,可明顯增強(qiáng)了病人對(duì)成癮性物質(zhì)的渴求和精神依賴。 在我們已完成的國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目中,氯胺酮原設(shè)計(jì)作為抑制NMDA受體的陽(yáng)性對(duì)照藥,與中藥有效成分的抗NMDA受體作用進(jìn)行對(duì)照。我們的研究發(fā)現(xiàn),氯胺酮和甲基苯丙胺單獨(dú)使用、或兩藥合用均可使小鼠產(chǎn)生條件性位置偏愛(ài)(CPP),而氯胺酮與甲基苯丙胺聯(lián)合引起的CPP效應(yīng)的維持時(shí)間比兩藥單獨(dú)使用導(dǎo)致的CPP明顯延長(zhǎng)。氯胺酮還能明顯增強(qiáng)苯丙胺的中樞興奮性。我們首先在動(dòng)物模型上證明了氯胺酮具有很強(qiáng)的精神依賴性潛力。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道與我們的研究結(jié)果基本一致。 研究目的 在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后致密體(PSD)中,NMDA受體和AMPA受體存在大量共定位現(xiàn)象,即NMDA受體和AMPA受體共存于同一突觸。兩種受體亞單位在突觸中組合成特定的共定位簇,這種共定位的關(guān)系隨著神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育的不同階段而呈現(xiàn)異質(zhì)性,相對(duì)于NMDA受體的穩(wěn)定,突觸后膜上的AMPA受體的狀態(tài)和數(shù)目是高度可變的,這種變化對(duì)于調(diào)節(jié)突觸傳遞效能起著十分重要的作用。近年來(lái)相關(guān)的研究表明,在依賴性藥物作用下中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)及相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元上AMPA受體的功能或數(shù)量早期即發(fā)生了一系列的變化,從而進(jìn)一步介導(dǎo)了許多后續(xù)效應(yīng)的發(fā)生與維持,AMPA受體的改變可能是觸發(fā)藥物依賴的“扳機(jī)”�？傊�,在藥物成癮方面,NMDA受體和AMPA受體的之間的關(guān)系是緊密聯(lián)系又互為影響的,單獨(dú)研究一方面而忽略另一方面都是不可取的。 本課題研究在離體環(huán)境下,氯胺酮造成的成癮性神經(jīng)元樣PC12細(xì)胞中,NMDA受體和AMPA受體的表達(dá)情況,并使用中藥鉤藤中的主要有效成分鉤藤堿進(jìn)行干預(yù),探索氯胺酮的成癮機(jī)制和中藥鉤藤臨床抗藥物成癮的機(jī)理。 實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果 1.神經(jīng)元樣細(xì)胞模型的建立:PC12 CELLS鼠嗜咯細(xì)胞瘤細(xì)胞系(PC12 ratpheochromocytoma cells,PC12 cells),是一種從鼠嗜鉻細(xì)胞瘤分離的克隆細(xì)胞,因其在神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)存在下,細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能皆類似于交感神經(jīng)細(xì)胞,因而成為近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)工作者研究神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)合成、儲(chǔ)存和釋放、離子通道及受體的細(xì)胞模型。PC12細(xì)胞含有T、L、N型鈣通道及NMDA受體,PC12細(xì)胞的NMDA受體與海馬神經(jīng)元上的一致,并且PC12細(xì)胞在分化前后都表達(dá)AMPA受體二型亞單位GluR2的mRNA(GIuR-B flip mRNA)。 相對(duì)于原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞,PC12 cells易于獲取,在培養(yǎng)中貼壁率高,繁殖速度快,傳代穩(wěn)定。本課題選用PC12 cells,通過(guò)NGF的刺激誘導(dǎo),使PC12細(xì)胞成功的分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞,不僅符合神經(jīng)元細(xì)胞的各種形態(tài)特征,而且通過(guò)免疫組化法成功的檢測(cè)出了NMDA和AMPA受體的表達(dá),建立了合適的細(xì)胞模型。 2.氯胺酮和鉤藤堿的細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn):阿片類,苯丙胺類導(dǎo)致離體的神經(jīng)細(xì)胞成癮的作用時(shí)間約為48小時(shí)左右。時(shí)間太短無(wú)法建立起成癮模型,太長(zhǎng)又因本身的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的衰亡。我們實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)氯胺酮導(dǎo)致細(xì)胞成癮的時(shí)間為48小時(shí),通過(guò)施加不同劑量的氯胺酮在神經(jīng)性PC12細(xì)胞上,考察藥物對(duì)細(xì)胞的損傷程度,同時(shí)對(duì)比不同劑量組的鉤藤堿,用MTT法測(cè)定氯胺酮和鉤藤堿對(duì)細(xì)胞活力的影響。 從實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們可以看出:持續(xù)用藥48小時(shí)后,PC12 Cells的細(xì)胞活力隨著氯胺酮濃度的不斷升高而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì),當(dāng)氯胺酮濃度大于1mmol/L的時(shí)候,細(xì)胞活力開(kāi)始降低。1.5mmol/L和2.0mmol/L濃度組和對(duì)照組相比有顯著差異(P＜0.01),說(shuō)明氯胺酮的最大安全劑量為1mmol/L.和氯胺酮處理組相比,施加不同劑量鉤藤堿處理后各組中的細(xì)胞活力均和正常對(duì)照無(wú)顯著差異,鉤藤堿在0.25～1.00 mmol/L范圍內(nèi)對(duì)PC12 Cells都是安全的。 3.免疫熒光法測(cè)定PC12細(xì)胞上NMDA受體和AMPA受體的表達(dá):免疫熒光細(xì)胞化學(xué)是根據(jù)抗原抗體反應(yīng)的原理,先將已知的抗原或抗體標(biāo)記上熒光素制成熒光標(biāo)記物,再用這種熒光抗體(或抗原)作為分子探針檢查細(xì)胞或組織內(nèi)的相應(yīng)抗原(或抗體)。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫熒光技術(shù)檢測(cè)氯胺酮對(duì)神經(jīng)元樣PC12細(xì)胞上NMDA受體NR1亞單位和AMPA受體亞單位GluR2/3蛋白表達(dá)的影響,分析NMDA受體和AMPA受體在氯胺酮成癮中起到的作用,并用中藥成分鉤藤堿進(jìn)行干預(yù),探討鉤藤堿抗成癮機(jī)制。按藥物對(duì)細(xì)胞的不同處理方法分為八個(gè)組:空白對(duì)照(Control)一組,氯胺酮一個(gè)組,鉤藤堿三組,鉤藤堿和氯胺酮合并處理三組。接種于96孔板中PC12細(xì)胞用NGF誘導(dǎo)分化成熟后,吸凈陪養(yǎng)基,PBS液洗孔后加入基礎(chǔ)培養(yǎng)基(CONTROL)一組,Ketamine(終濃度為1mmol/L)一組,Rhy三組(終濃度分別為0.25mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L),合并用藥的三個(gè)組提前加入鉤藤堿,孵箱中孵育15分鐘后再加入氯胺酮(Rhy各組終濃度分別為0.25mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L;Ketamine終濃度為1mmol/L),全板共八組,每組加藥10孔。加藥完畢后將96孔板置于孵箱中培育(恒溫37℃,5%CO2)48小時(shí)。48小時(shí)后進(jìn)行免疫熒光染色,在熒光顯微鏡下觀察和采集圖象,用Image-Pro Plus 6.0進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)每個(gè)視野陽(yáng)性區(qū)的平均光密度(MeanDensity)值。值越高則說(shuō)明NR1和GluR2/3蛋白的表達(dá)越強(qiáng)烈。 從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出:①在AMPA受體方面,對(duì)細(xì)胞施加了1mmol/L的KETA后GluR2/3蛋白的表達(dá)和正常對(duì)照組存在顯著差異(P＜0.01),表達(dá)明顯增強(qiáng)。RHY的0.25,0.50,1.00 mmol/L的低中高三個(gè)劑量組中GluR2/3蛋白表達(dá)均和正常組無(wú)顯著差異。合并用藥的三個(gè)組中RHY 1mmol/L+KETA 1mmol/L組中GluR2/3蛋白表達(dá)和正常組有顯著差異(P＜0.01),表達(dá)增強(qiáng);而其他兩個(gè)組均和正常組無(wú)顯著差異。②在NMDA受體方面,八個(gè)處理組中除了RHY 1mmol/L組和正常組有顯著差異(P＜0.05)外其他七組均無(wú)差異。③對(duì)比AMPA受體亞單位GluR2/3和NMDA受體亞單位NR1,可以看出除了1mmol/L的KETA組,其他各處理組中NR1蛋白的表達(dá)水平總體在GluR2/3之上,而1mmol/L的氯胺酮顯著上調(diào)了GluR2/3蛋白的表達(dá),甚至超過(guò)了NR1蛋白的表達(dá)水平。 結(jié)論 1.驗(yàn)證了神經(jīng)元樣PC12細(xì)胞做為研究谷氨酸受體的平臺(tái),是一種非常有效的研究工具。 2.考察了氯胺酮對(duì)細(xì)胞成癮的合理劑量范圍,并在細(xì)胞毒性方面對(duì)鉤滕堿的安全性做出了評(píng)估,表明鉤藤堿是一種非常安全的成分。 3.揭示了AMPA受體在氯胺同酮成癮機(jī)制中起到了非常關(guān)鍵的作用,而鉤藤堿的抗成癮作用也是通過(guò)影響AMPA受體來(lái)體現(xiàn)的。 討論 通過(guò)研究我們提出一種設(shè)想,氯胺酮的“選擇性抑制”和鉤藤堿的“占用效應(yīng)”理論來(lái)解釋:在一定條件下,氯胺酮只抑制突觸后膜的NMDA受體(我們推測(cè)這種受體一定是和AMPA受體的共定位受體簇,比如NR1-GluR2/3的共定位簇),可以表現(xiàn)出對(duì)阿片類,苯并胺類的抗成癮作用。但當(dāng)藥物刺激超過(guò)一定程度(例如時(shí)間和劑量等),細(xì)胞內(nèi)休眠的AMPAR被再次激活,產(chǎn)生一種動(dòng)態(tài)分布效應(yīng),AMPA受體不斷被錨定到突觸后膜上,又通過(guò)胞引作用進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi),使細(xì)胞間產(chǎn)生一種鏈?zhǔn)椒磻?yīng),這種反應(yīng)導(dǎo)致所謂的“靜寂突觸”的激活(突觸后膜上只有NMDA受體,而沒(méi)有功能性AMPA受體的突觸),即NMDA受體通過(guò)所“征募”到的AMPA受體而被“喚醒”,極有可能形成新的NMDAR-AMPAR的共定位受體簇。這樣,氯胺酮的成癮性表現(xiàn)出來(lái)。 為什么氯胺酮和鉤藤堿同為NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,但鉤藤堿卻無(wú)成癮性和致幻作用呢?這是因?yàn)殂^藤堿在占據(jù)NMDA受體位點(diǎn)時(shí)的非選擇性,鉤藤堿攻擊這些結(jié)合位點(diǎn)的時(shí)候,不像氯胺酮那樣只占據(jù)和刺激與AMPA受體形成共定位簇的NMDA位點(diǎn),而是只要表現(xiàn)出NMDA受體特征的任何位點(diǎn)全部占據(jù),包括“靜寂突觸”上的結(jié)合位點(diǎn)(這可能是鉤藤堿下調(diào)了NR1蛋白的表達(dá)的原因之一),所以當(dāng)這些位點(diǎn)全被占滿以后,一方面導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)休眠的AMPA受體無(wú)法通過(guò)刺激這些共定位簇的位點(diǎn)而復(fù)蘇(這解釋了為什么單獨(dú)使用鉤藤堿并不上調(diào)GluR2/3蛋白的表達(dá)),另一方面即便有自由的AMPA受體卻也找不到多余的可供結(jié)合的NMDA受體位點(diǎn),氯胺酮也就無(wú)法通過(guò)激活A(yù)MPA受體來(lái)活化NMDA受體的除極化反應(yīng),一系列的神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)被阻斷,這就是鉤藤堿對(duì)氯胺酮的干預(yù)機(jī)制和其抗成癮機(jī)理 總之,氯胺酮的成癮性和NMDA和AMPA受體間的交互作用有著極大的關(guān)系,成癮后導(dǎo)致的AMPA/NMDA比值的偏移并不能簡(jiǎn)單的定義為絕對(duì)的升高或降低,但仍然可以看出AMPA受體在氯胺酮的成癮過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用,中藥成分鉤藤堿的抗成癮作用也是通過(guò)NMDA-AMPA受體通路的復(fù)雜調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)的。至于氯胺酮具體是通過(guò)一種什么樣的途徑來(lái)影響AMPA受體,氯胺酮和鉤藤堿在分子構(gòu)型上對(duì)NMDA受體和AMPA結(jié)合位點(diǎn)的作用有何差異,則有待進(jìn)一步深入研究。 注:本論文中的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0進(jìn)行分析。多組間比較采用單向方差分析(One-way ANOVA),各組均數(shù)的多重比較采用最小顯著差值法(leastsignificant different,LSD);不滿足方差齊性要求是,采用Dunnett's T3法。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R749.6;R285
【圖文】：

一免疫組化法檢測(cè)NRl和G1uR2/3陽(yáng)性細(xì)胞A:空白對(duì)照組((400x).B:NRl陽(yáng)性染色組(400x).C:G1uR2/3陽(yáng)性染色組(400x).Figure2-2NRlandGluR2/3positivecellsdetectedbyimmunohistochemicalmetho

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6 鄭嬋穎;NR2A亞單位胞內(nèi)C末端區(qū)對(duì)NMDA受體裝配、運(yùn)輸以及表面表達(dá)的影響[D];浙江大學(xué);2005年

7 許兢宏;生后早期聲環(huán)境影響中樞聽(tīng)覺(jué)功能發(fā)育的細(xì)胞分子機(jī)制[D];華東師范大學(xué);2009年

8 曹云飛;NMDA受體對(duì)異丙酚全麻作用的影響及其機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 吳麗麗;運(yùn)用肝主疏泄理論防治應(yīng)激性抑郁癥的基礎(chǔ)研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2006年

10 武繼彪;丹皮酚對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及對(duì)NMDA受體的影響[D];中國(guó)海洋大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳晉;氯胺酮成癮機(jī)制及鉤藤堿的干預(yù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

2 黃曼;NMDA受體與AMPA受體亞單位在培養(yǎng)海馬神經(jīng)元樹(shù)突上的表達(dá)及共定位[D];浙江大學(xué);2005年

3 關(guān)振;神經(jīng)可塑性的磷酸化模型研究[D];河北工業(yè)大學(xué);2007年

4 李桂新;NMDA受體主亞基NR1抗原表位分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2004年

5 王明華;慢性應(yīng)激對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的影響及其與海馬Glu及受體的關(guān)系[D];陜西師范大學(xué);2009年

6 張玉梅;人NMDA受體主亞基M3-M4環(huán)的原核表達(dá)、純化與鑒定[D];大連醫(yī)科大學(xué);2003年

7 劉洪濤;聯(lián)合應(yīng)用吸入麻醉藥，鎂和氯胺酮對(duì)NMDA受體的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2002年

8 張園;鞘內(nèi)注射布托啡諾對(duì)福爾馬林試驗(yàn)大鼠行為學(xué)及脊髓NMDAR表達(dá)的影響[D];中南大學(xué);2007年

9 黃輝;高原低氧對(duì)海馬神經(jīng)元NMDA受體發(fā)育影響的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2001年

10 滑玉林;應(yīng)用熒光檢測(cè)法分析AMPA受體N末端結(jié)構(gòu)域的相互作用[D];浙江大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2768333