【摘要】：脂蛋白脂酶(LPL)基因編碼蛋白為甘油三酯酯解代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶。由于LPL缺乏或活性異常導(dǎo)致的高甘油三酯血癥,是血脂異常、2型糖尿病(T2D)、高血壓(EH)、冠心病(CHD)以及阿爾茨海默病(AD)等臨床常見(jiàn)疾病的高危因素之一。早期的研究報(bào)道認(rèn)為,LPL基因在這些疾病發(fā)生與發(fā)展的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,很可能是這些疾病共同享有的病理機(jī)制之一。為了驗(yàn)證這一假說(shuō),我們查閱和分析了大量有關(guān)LPL基因的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)模式、生物功能及其與疾病相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道。獲得的研究結(jié)果支持LPL基因的異常與這些疾病的發(fā)生密切相關(guān),LPL是它們共同的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。同時(shí),也為常見(jiàn)復(fù)雜性疾病享有共同的生物學(xué)基礎(chǔ)的假說(shuō)提供了新的證據(jù)。 目前大量的研究證明,磷脂、游離脂肪酸、膽固醇等脂類(lèi)物質(zhì),與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)病相關(guān)。脂蛋白脂酶,是甘油三酯代謝的關(guān)鍵酶,被發(fā)現(xiàn)廣泛的表達(dá)于大腦組織中參與調(diào)控認(rèn)知、記憶等能力的功能區(qū)域。同時(shí),全基因組的連鎖分析及全基因組的關(guān)聯(lián)分析均認(rèn)為,染色體8p22區(qū)域,即脂蛋白脂酶基因所在的位點(diǎn),存在著精神分裂癥的易感基因。因此,我們認(rèn)為脂蛋白脂酶基因可能是精神分裂癥的易感基因之一。 本實(shí)驗(yàn)共收集了319名精神分裂癥患者,以及種族、年齡、性別等匹配的575名健康對(duì)照的血液樣本,從外周靜脈血白細(xì)胞中提取DNA,稀釋成10ng/ul備用。使用HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù),在脂蛋白脂酶基因上選取9個(gè)在漢族人群中弱勢(shì)等位基因頻率大于5%的標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。應(yīng)用Taqman熒光定量PCR技術(shù),測(cè)定每一樣本在這9個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)上的基因型。然后對(duì)所收集到的數(shù)據(jù)應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 研究發(fā)現(xiàn)在rs253這一位點(diǎn)上,等位基因C與T(比值比1.74,95%的可信區(qū)間1.43-2.11, p=3.21×10~(-8)),以及基因型CC、CT以及TT(比值比3.08,95%的可信區(qū)間2.07-4.56, p=7.88×10~(-9))的頻率分布在精神分裂癥患者和健康對(duì)照中存在顯著性的差異,即使經(jīng)過(guò)多重檢驗(yàn)校正,陽(yáng)性結(jié)果仍然存在(p_c1×10~(-6))。性別亞組的分析結(jié)果顯示,該差異只存在在于男性樣本中(等位基因p=5.87×10~(-9);基因型p=1.79×10~(-11)),而在女性樣本中,并無(wú)顯著性的差異(p0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示LPL rs253等位基因C和基因型CC的男性攜帶者精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。 rs253可能是精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)單核苷酸多態(tài)性之一,研究結(jié)果支持精神分裂癥的脂質(zhì)假說(shuō)。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R749.3
【圖文】：

圖 2.1 SNPs 基因型分型原理示意圖Figure 2.1 The diagram of SNPs genotyping principalLegend：Genotyping of SNP according to intensity ratio of the two different dyes, VIC andFAM. (1) the red ones are the homozygote of allele 1 (2) the green ones are the homozygote ofallele 2 (3) the black ones are the heterozygote of allele and allele2 (4) the blue ones are theblank controls and PCR fails samples.

24圖 2.2 LPL 基外顯子結(jié)構(gòu)及連鎖不平衡示意圖Figure 2.2 The schematic diagram of the exonic structure and linkage disequilibrium of theLPL geneLegend: (a) The location of nine tag SNPs analyzed in this study, (b) The LD pattern and r2values between theses nine tag SNPs.

15圖 1.1 T2D、EH、CHD和 AD與 LPL之間的關(guān)系示意圖--源自 Eur J Hum Genet,2010,18(1):3-7Figure 1.1 The schematic of relationships among T2D、EH、CHD、AD and LPL簡(jiǎn)而言之，我們的研究結(jié)果，驗(yàn)證并支持 Rzhetsky 等學(xué)者的觀點(diǎn)：不同遺傳背景的疾病，尤其是在臨床上享有某些共同表型的復(fù)雜性疾病之間，可能具有重疊的遺傳位點(diǎn)及共同的病理機(jī)制[53]。臨床表型的重疊，是它們可能具有共享易感基因或分子機(jī)制的外在表現(xiàn)[54]。同一基因，可以參與多種疾病的發(fā)病過(guò)程。因此，我們不應(yīng)該把這些疾病或臨床癥狀看成是互不相干的病癥，它們之間是具有某種內(nèi)在的聯(lián)系的，它們是疾病網(wǎng)絡(luò)中相互依存的組成元件[55]。對(duì)常見(jiàn)復(fù)雜性疾病之間存在內(nèi)在聯(lián)系的理論認(rèn)識(shí)，有利于我們更準(zhǔn)確地探討這些疾病的病理機(jī)制和尋找這些疾病的易感基因。

【共引文獻(xiàn)】

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5 劉寶瓊;長(zhǎng)沙漢族人群VLDL/LDL代謝途徑相關(guān)基因多態(tài)性與腦出血的關(guān)系研究[D];中南大學(xué);2009年

6 張治國(guó);乙酸調(diào)節(jié)脂代謝及乙酸、醋粉預(yù)防胰島素抵抗研究[D];浙江大學(xué);2008年

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1 楊嫻;脊髓NMDA受體依賴(lài)性NMDA受體突觸表達(dá)亢進(jìn)的PKA機(jī)制及其在慢性炎性疼痛中的作用[D];蘭州大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2765284