【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是常見的、危害中老年人健康和生命安全的兩種疾病。近年來的流行病學(xué)調(diào)查顯示AD和DM之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究顯示,DM患者AD的發(fā)生率較正常人群高出2-5倍。相應(yīng)的,AD患者也有DM的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。糖代謝紊亂,增加了認(rèn)知功能損害或者癡呆發(fā)生,尤其是老年癡呆的主要類型--AD的高發(fā)危險(xiǎn)因素。此外,AD患者腦細(xì)胞葡萄糖與能量代謝顯著降低、而且明顯早于臨床癥候和特征性病理損害的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也提示腦細(xì)胞葡萄糖代謝異�？赡苁茿D病理生理發(fā)生的關(guān)鍵因素。因而,AD有“Ⅲ型糖尿病”或“腦胰島素抵抗”之稱。但是到目前為止,糖代謝紊亂誘發(fā)或加重阿爾茨海默病病理損害的具體機(jī)制尚未明了。 AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床上以進(jìn)行性的認(rèn)知功能損傷和特征性的病理學(xué)改變?yōu)橹饕卣�。AD的病理學(xué)特征包括腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)和細(xì)胞外老年斑(senile plaques,SP)形成。SP主要是由β-淀粉樣多肽(β-amyloid peptide, Aβ)的沉積形成,Aβ是其前體蛋白APP裂解的小分子片段,分子量為4kDa左右。Aβ具有神經(jīng)元毒性,Aβ沉積和隨后的老年斑形成被認(rèn)為是AD發(fā)生的最主要的原因。糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是參與糖代謝的主要限速酶之一。GSK-3在腦中高表達(dá),除了參與糖代謝外,還與很多生理病理學(xué)過程相關(guān)。有趣的是,近年來的研究發(fā)現(xiàn),GSK-3也是參與AD發(fā)病過程的重要因素。有人通過對(duì)APP過表達(dá)的AD模型鼠的研究證實(shí),抑制GSK-3的活性可以有效減少Aβ的產(chǎn)生和沉積。我們課題組先前用苯磷硫胺對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型進(jìn)行干預(yù)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯磷硫胺能夠明顯提高GSK-3的磷酸化水平,降低GSK-3α和GSK-3β的活性,減輕AD病理損害及改善行為學(xué)表現(xiàn)。這里,我們利用HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞系,探討高糖環(huán)境是否能夠增加Aβ的產(chǎn)生,以及苯磷硫胺體外干預(yù)是否也通過抑制GSK-3活性來減少Aβ產(chǎn)生。 第一部分：高糖加劇HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞β-淀粉樣多肽產(chǎn)生 一、不同糖濃度對(duì)HEK293細(xì)胞及HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞β-淀粉樣多肽產(chǎn)生的影響 目的：研究不同糖濃度對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞及HEK293細(xì)胞產(chǎn)生Aβ的影響。 方法：選取人胚腎細(xì)胞(HEK293)及APP過表達(dá)的人胚腎細(xì)胞(HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞)為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞,不同糖濃度培養(yǎng)基培養(yǎng)作為實(shí)驗(yàn)條件。使用含不同葡萄糖濃度的培養(yǎng)液(終濃度分別為lg/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L、6.5g/L、7.5g/L、8.5g/L、10.5g/L)培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞,并分別取培養(yǎng)不同時(shí)間點(diǎn)(6、12、24h)上清液,進(jìn)行ELISA法檢測(cè)不同糖濃度、不同時(shí)間點(diǎn)Aβ產(chǎn)生情用1g/L、5.5g/L糖濃度的培養(yǎng)液培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞及人胚腎細(xì)胞(HEK293細(xì)胞)12h,收取上清液進(jìn)行ELISA法檢測(cè),對(duì)比不同細(xì)胞系A(chǔ)β產(chǎn)生情況。 結(jié)果：HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞較其載體細(xì)胞HEK293細(xì)胞Aβ產(chǎn)生明顯增多,驗(yàn)證了細(xì)胞株的成功轉(zhuǎn)染。 隨著細(xì)胞培養(yǎng)液中葡萄糖濃度的增加,HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生量呈現(xiàn)先增加后減少的特點(diǎn),葡萄糖濃度為5.5g/L培養(yǎng)液在12小時(shí)培養(yǎng)后Aβ產(chǎn)生到達(dá)最高峰。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示,培養(yǎng)液中糖濃度在5.5g/L與lg/L時(shí),HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生量在6和12小時(shí)培養(yǎng)后有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)p0.05,12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)Aβ產(chǎn)生量達(dá)到高峰,P0.01,而在培養(yǎng)24小時(shí)后Aβ產(chǎn)生量不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 不同糖濃度(1g/L與5.5g/L)對(duì)HEK293細(xì)胞Aβ產(chǎn)生沒有影響(P0.05)。 結(jié)論：HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞較其載體細(xì)胞HEK293細(xì)胞Aβ產(chǎn)生明顯增多,驗(yàn)證了細(xì)胞株的成功轉(zhuǎn)染。不同糖濃度的培養(yǎng)基培養(yǎng)對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞產(chǎn)生Aβ有顯著影響,呈現(xiàn)先增高、后降低的特點(diǎn)：5.5g/L糖濃度DMEM在12小時(shí)培養(yǎng)后較1g/L糖濃度DMEM在12小時(shí)培養(yǎng)后Aβ產(chǎn)生明顯增加,最具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而不同糖濃度對(duì)HEK293細(xì)胞沒有影響。 二、高糖對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞增殖與毒性的影響 目的：研究不同糖濃度對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞增值及毒性作用。 方法：選取HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞,不同糖濃度培養(yǎng)基培養(yǎng)作為實(shí)驗(yàn)條件。在不同葡萄糖濃度的培養(yǎng)液(終濃度分別為1g/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L)培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞,取12h上清液,爾后應(yīng)用CCK-8試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的活性。 結(jié)果：隨著細(xì)胞培養(yǎng)液中葡萄糖濃度的增加(1g/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L),HEK293APPsw細(xì)胞Aβ產(chǎn)生量呈現(xiàn)增加趨勢(shì),但是生長(zhǎng)抑制率無明顯增加趨勢(shì),P0.05,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說糖濃度在一定范圍內(nèi)增加(1g/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L)對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞不具有毒性作用。 結(jié)論：不同糖濃度的DMEM培養(yǎng)基(葡萄糖終濃度為1g/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L)培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞12小時(shí),對(duì)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞活性影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上,構(gòu)建理想的HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞培養(yǎng)條件,為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)研究奠定了基礎(chǔ)。 第二部分：苯磷硫胺減少HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞β-淀粉樣多肽產(chǎn)生 目的：觀察苯磷硫胺是否減少HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生。 方法：基于上述研究,HEK293APPsw細(xì)胞葡萄糖濃度為5.5g/LDMEM培養(yǎng)基,培養(yǎng)時(shí)間為12小時(shí)Aβ產(chǎn)生量最多。因此取HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞,隨機(jī)分為4組：(1)對(duì)照組(Con),細(xì)胞不經(jīng)過藥物處理,僅在含葡萄糖5.5g/L培養(yǎng)液中加入苯磷硫胺配制液培養(yǎng)12小時(shí)；(2)苯磷硫胺10μ g/ml組(BT10),在含糖為5.5g/L培養(yǎng)液中加入苯磷硫胺,使其終濃度為10μ g/ml,培養(yǎng)12小時(shí)；(3)苯磷硫胺20μ g/ml組(BT20),在含糖為5.5g/L培養(yǎng)液中加入苯磷硫胺,使其終濃度為20μ g/m1,培養(yǎng)12小時(shí)；(4)苯磷硫胺40μ g/ml組(BT40),在含糖為5.5g/L培養(yǎng)液中加入苯磷硫胺,使其終濃度為40μ g/m1,培養(yǎng)12小時(shí);應(yīng)用ELISA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)不同藥物濃度對(duì)Aβ產(chǎn)生的影響。 結(jié)果：苯磷硫胺20μ g/m1組和40μ g/ml組均能顯著減少Aβ產(chǎn)生。與對(duì)照組相比,40μ g/ml組P0.01,20μ g/ml組P0.05；苯磷硫胺10μ g/ml組,有使Aβ產(chǎn)生減少的趨勢(shì),但與對(duì)照組(Con)相比,不具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。結(jié)論：苯磷硫胺顯著減少HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生,一定范圍內(nèi)隨著藥物劑量的增加抑制作用也隨之增加。 第三部分：高糖增加β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和苯磷硫胺干預(yù)與調(diào)制糖合酶激酶-3活性的機(jī)制研究 目的：研究高糖增加HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生及苯磷硫胺減少HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生與GSK-3活性的相關(guān)性。 方法：選取HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞,隨機(jī)分為3組：(1)低糖對(duì)照組,含葡萄糖1g/L的培養(yǎng)基加入苯磷硫胺配制液培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞12小時(shí)；(2)高糖對(duì)照組,含葡萄糖5.5g/L的培養(yǎng)基加入苯磷硫胺配制液培養(yǎng)HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞12小時(shí)；(3)BT40組,在含糖為5.5g/L培養(yǎng)液中加入苯磷硫胺,使其終濃度為40μ g/ml,培養(yǎng)12小時(shí)。收集細(xì)胞提取蛋白,Western blot檢測(cè)p-GSK-3α,GSK-3α,p-GSK-3β,GSK-3β表達(dá)量,比較各組間p-GSK-3α/GSK-3α, p-GSK-3β/GSK-3β比值變化,并采用酶活性檢測(cè)試劑盒檢測(cè)GSK-3α和GSK-3β的活性,比較各組間酶活性變化。 結(jié)果:Western blot結(jié)果示高糖對(duì)照組較低糖對(duì)照組p-GSK-3α/GSK-3α比值減少,有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),高糖對(duì)照組較低糖對(duì)照組p-GSK-3β/GSK-3β比值減少,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),但是BT40組較高糖對(duì)照組p-GSK-3α/GSK-3α比值,及p-GSK-3β/GSK-3β比值有增加趨勢(shì),但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。酶活結(jié)果示高糖對(duì)照組較低糖對(duì)照組GSK-3α、GSK-3β活性增加,有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),BT40組較高糖對(duì)照組GSK-3α、GSK-3β活性均降低,有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 結(jié)論：高糖對(duì)照組較低糖對(duì)照組GSK-3α、GSK-3β活性增加,p-GSK-3α/GSK-3α、 p-GSK-3β/GSK-3β比值顯著降低,表明GSK-3可能參與高糖加重HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生的機(jī)制,BT40組較對(duì)照組GSK-3α、GSK-3β活性均降低,表明苯磷硫胺能夠減少HEK293APPsw過表達(dá)細(xì)胞Aβ產(chǎn)生可能和GSK-3的活性相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R749.16;R587.1

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4 郝李霞;穩(wěn)定表達(dá)C/EBPα基因的Raji細(xì)胞株的建立及其生物學(xué)活性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

5 周媛媛;人大腸癌細(xì)胞株HCT-8和LS-174T的體外培養(yǎng)及Ki67、ICAM-1在細(xì)胞株HCT-8和LS-174T中的表達(dá)[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2010年

6 王光林;沉默Twist基因?qū)CT116細(xì)胞株體外增殖及侵襲性影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

7 田野;建立人骨髓增生異常綜合征細(xì)胞株SKM-1荷瘤小鼠模型[D];華中科技大學(xué);2010年

8 蔣日婷;腫瘤相關(guān)抗原GCF2高表達(dá)細(xì)胞株的篩選及siRNA干擾GCF2基因表達(dá)的觀察[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

9 劉燕燕;Perifosine的抗白血病作用及慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株對(duì)其耐藥機(jī)制的體外研究[D];浙江大學(xué);2012年

10 吳彤;人參皂甙Rg_3對(duì)大腸癌細(xì)胞株HCE8693作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2004年

本文編號(hào)：2753568